高尿酸血症与心血管疾病关系的研究进展

李毓龙，余松川，贺腊

(简阳市人民医院 实验医学科，四川 简阳 641400)

0 引言

由于全球经济的快速发展，加之人们的生活方式和饮食结构的改变，全球高尿酸血症(hyperuricemia, HUA) 的发病率逐年升高，且此病症出现年轻化的趋势，由此造成的经济损失和社会负担不可估量。尿酸(uric acid，UA)是嘌呤的代谢产物，当机体代谢发生改变时可导致体内UA 浓度的改变。国际上将HUA 的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA 水平：男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L[1]。HUA 已成为继糖尿病之后的第二大代谢疾病。传统观念认为UA 与痛风有着密切关系，近年来，随着研究的不断深入，越来越多的文献指出SUA 与心脑血管疾病的发生和发展息息相关。本文就HUA 与心血管统疾病之间的关系作一综述，旨在提高临床认识，并为临床诊治及研究提供依据。

1 尿酸

尿酸是由C、H、O、N 等元素构成的有机化合物，分子式为C5H4N4O3。其合成代谢有两种途径[2]: 一种是以甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、甲酰基、CO2等为原料经过一系列的步骤合成次黄嘌呤，经黄嘌呤氧化酶两次氧化生成尿酸；二是利用体内游离的核苷和(或)碱基，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸进而氧化生成尿酸。正常情况下，人体每天要产生并排出UA 800-1000 mg[3]，使机体处于平衡状态。其中大约70%经肾脏排泄，只有30%从肠道和胆道排泄[4]。但如果体内UA 产生过多来不及排泄或者UA 排泄机制退化(如肾小球滤过率下降)，则会导致体内UA 滞留过多，影响机体细胞的正常功能，从而导致一系列氧化应激和细胞功能障碍，引起系列疾病。

2 高尿酸血症的流行病学

目前都认为HUA 的患病与遗传、性别、年龄、生活方式等多种外界因素密切相关，我国不同地区HUA 患病率存差异较大。一项基于我国15 个省份的18~59 岁成年居民血清尿酸水平及高尿酸血症患病状况显示[5]：我国成年居民血清尿酸平均水平为288.0μmol/L，总患病率为9.8%；其中男性高尿酸血症患病率为15.1%高于女性(5.8%)，城市居民高尿酸血症患病率为10.9%高于农村居民(9.1%)。在中国西南地区，一项报道[6]指出 35-79 岁成年人的高尿酸血症患病率为13.5%，男性(17.3%)高尿酸血症的患病率高于女性(10.0%)。总体上，中国北方地区成年人高尿酸血症患病率达13.7%，南方和沿海经济发达地区的患病率高于国内其他地区[7-9]。

3 高尿酸血症与心血管疾病关系

众多最新的研究显示,HUA 与心血管疾病之间存在关联，一项荟萃分析研究发现高尿酸血症每增加1 mg/dL 则冠心病的死亡率增加12%[10]。Grassi 等[11]研究表明，HUA 似乎是发生高血压、心血管疾病的独立危险因素。Li 等[12]研究表明SUA 水平升高可能与老年心肌梗死患者近期结局有关，是老年STEMI 患者30 天心血管事件的独立预测因子。von Lueder 等[13]研究发现,SUA 增高与心肌梗死合并降低左心室功能、心力衰竭或两者的不良预后有关。

3.1 高尿酸血症与高血压

日本一项纳入3584 例成人的一项回顾性队列研究发现，HUA 患者5 年内进展为高血压的累积发生率显着高于无HUA 的患者(0.7%VS 24.0%)[14]。在我国，有学者报道成年HUA 患者发生高血压的风险是SUA 正常患者的2 倍左右。尤其是在老年人群中，较高的SUA 水平也与高血压风险的增加有关，这也在很多文献有过陈述。HUA 导致高血压的过程涉及氧化应激、免疫 反应、RAAS 激活、钠离子重吸收和平滑肌细胞增生等多方面机制[15]。反过来，高血压引起的肾功能损害导致SUA 排泄减少，又会导致HUA。并且，长时间的血压过高将导致微血管损伤，从而引起局部组织因缺血、缺氧而导致乳酸堆积，乳酸在肾脏排泄过程中可与SUA 竞争，导致SUA 排泄减少；同时由于肾小管局部缺氧，能量供应障碍，进而导致离子交换与转运受限，更加使得肾小管对SUA 的分泌受到抑制；这两种机制均可能会引起HUA 的发生。总的来说，HUA 是高血压发展过程中的危险因素，并可能与高血压共同作用，对机体造成损失，最终导致更坏的结果。

3.2 高尿酸血症与冠心病

Kim 等[16]研究显示HUA 每增加1 mg/dL 则冠心病的死亡率增12%。吕赛等[17]研究发现HUA 是35 岁以下青年非吸烟人群冠心病的独立相关危险因素。一些研究表明，动脉粥样硬化的加速可能是高同型半胱氨酸血症和高尿酸血症共同作用的结果，多项横断面研究显示冠心病患者的SUA 水平与其疾病严重程度呈正相关[16-18]。SUA 水平与缺血和缺氧的严重程度有关，一些研究表明HUA 会引起细胞内应激和炎症，导致内皮损伤和血管收缩作用增强，从而导致冠心病的产生。HUA 患者尿酸升高易形成尿酸结晶，该结晶可直接损伤血管内皮细胞，同时加重血管炎症及氧化应激，刺激血管平滑肌的增生，从而加速冠心病的产生。有研究者在人体冠状动脉粥样硬化斑块中发现存在尿酸成分，并且斑块严重程度与SUA 水平显著相关，然而，HUA 导致或加重冠心病的确切机制尚不明确，但结合各项研究，认为与HUA 引起血管内皮功能障碍、诱发冠状动脉内血栓形成、促进动脉粥样硬化形成、引起高血压等几个方面的机制相关。一项对673 例≥60 岁的老年急性心肌梗死患者的研究发现[12]高SUA 水平组患者术后心绞痛、心力衰竭和总的不良心血管事件的发生率明显高于低SUA 水平组患者，提示SUA 水平与冠心病的预后有关，其中因果关系还有待进一步研究证实。总之，对于冠心病合并HUA 的患者需引起更多的重视，应该尽早通过临床手段干预治疗，比如可通过有效地控制SUA 水平，以期防止和延缓冠状动脉病变的发生和发展，从而减少心血管事件的发生。

3.3 高尿酸血症与心力衰竭

众所周知，HUA 是一种与氧化应激相关的疾病，是心力衰竭患者不良预后的标志。王传合等[19]研究发现HUA 可能是慢性心力衰竭发生的危险因素，心衰合并高尿酸血症者远期死亡率更高。有研究显示血清尿酸水平与心力衰竭病人死亡率之间呈线性关系，多项研究证明HUA 是普通社区居民心力衰竭的一个新的、独立的危险因素。HUA 易引发急性心力衰竭，是诱发心功能发生改变的危险因素，更是急性心衰患者长期全因死亡的独立预测因素。濮存莹等[20]学者报道经多变量调整后，结果显示高尿酸血症为急性心力衰竭患者全因死亡的独立预测因素 (HR=1.64, 95%CI:1.07~2.53,P=0.025)。总之，HUA 的早期诊断及治疗对心力衰竭患者具有重要的临床价值，且SUA 水平可用于心力衰竭患者病情的判断以及预后的评估。鉴于目前大多数学者和临床试验研究证实了HUA 与心力衰竭患者死亡及不良心血管事件的发生密切相关，一些学者力求从HUA 与心力衰竭发生的病理机制去寻找它们之间的联系。然而，任何疾病机理的改变和机制的产生是复杂的，多年来，关于SUA 本身是否是心力衰竭疾病过程中发挥作用的直接因素又或者仅仅是疾病进展标志的争论仍在继续。当然，我们并不是一无所获，至少可以从以下两个方面的方向去探寻：(1)心力衰竭的进展可能与HUA 患者循环血液中的炎症因子增加有关，SUA 水平方可反映心力衰竭患者的氧代谢情况；(2)SUA 升高常常与肾功能损伤相关，而肾功能异常与心力衰竭的预后密切相关。

3.4 高尿酸血症与心房颤动

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的心律失常，严重增加了脑卒中、心衰和心源性死亡的风险。随着心血管疾病的发生率逐渐升高，AF 的发病也呈增高趋势，相关的病理发病机制的研究也越来越多。日本的一项回顾性研究[21]共纳入49292 例体检受试者，结果显示SUA 水平AF组 高 于 非AF 组 的SUA 水 平(OR：1.35，95% 置 信 区 间(CI)：1.22-1.50)，在调整了多项因素后发现HUA 是AF 的独立危险因素(OR=3.19，95%置信区间(CI)：1.81~5.62)。Mantovani等[22]回顾性评估了245 位未曾患有房颤、癌症、肝硬化和终末期肾脏疾病的T2DM 门诊患者的2 型糖尿病患者，结果显示高尿酸血症患者阵发性AF 的发生率高于无高尿酸血症患者(10.2 vs. 2.7%，P=0.026)，即使在调整了年龄、代谢综合征和慢性肾脏疾病之后，这种关联仍然很显著。我国的一项横断面研究[23]显示，高尿酸血症的受试者AF 患病率高于SUA水平正常的参与者(1.1%vs 0.5%；P=0.02)，所有参与者调整各种心血管危险因素后，高尿酸血症与AF 相关(OR= 2.051，95%CI ：1.063-3.856)，并指出女性的这种关联性更强。有相关研究表明，机体的氧化应激反应参与AF 的发生发展，并可能导致心房结构重建及电重建，而心房结构重构是房颤发生的组织基础，这有可能是SUA 与房颤发生的病理机制关联。George 等[24]的研究证实血清尿酸通过免疫反应介导心房肌内皮细胞的直接损伤，同时导致炎性反应进一步加重，增加心房肌细胞跨膜电位的不稳定性。HUA 可能通过炎症反应和氧化应激两个方面促进房颤的发生。

4 总结与展望

目前，SUA 水平与心血管疾病的相关性已得到众多学者和临床专家的认识，并已经将尿酸作为一种新的心血管疾病的危险因素纳入患者的健康管理，这对预防心血管疾病的发生和进展具有积极作用。高尿酸血症与心血管统疾病之间的关系密切，常常导致高血压、冠心病、心力衰竭等多种代谢性疾病的发生，加重疾病风险，造成不良的预后。能否通过控制UA 水平，从而减少心血管疾病的发生，并改善预后，这需要我们通过大量前瞻性的队列研究去证实，并将是我们医疗行业研究发展的一个方向。未来，随着HUA 与心血管疾病之间关系的不断研究，希望我们能为心血管疾病的预防、诊疗及预后做出更多贡献。