MMP-9 与咳嗽变异性哮喘发病机制的研究进展

2021-01-06陈婷婷易桂生

世界最新医学信息文摘 2021年18期

陈婷婷，易桂生

(桂林医学院附属医院呼吸科，广西桂林 541000)

1 CVA 的概述

咳嗽变异性哮喘(CVA)是以慢性咳嗽为主要临床表现的一种特殊类型的哮喘。患者常常只有咳嗽表现，且以反复咳嗽起病，无明显喘息及气促等表现，但有气道高反应性，但是其发病机制复杂且尚未完全阐明的研究[9]。目前，对CVA 的发病机制的了解还不够清晰，一些研究者认为CVA 的发病机制与多种炎性细胞和炎性介质共同参与的气道慢性炎症反应有关系，它能导致气道局部反应性增高，引起可逆性的气道阻塞[10]。咳嗽变异性哮喘与哮喘在发病机制方面具有一定的相似性，而这其中，咳嗽变异性哮喘的发病机制，与气道炎症、气道高反应性、变异性致敏源、呼吸道受体敏感性以及气道重构均拥有着紧密的联系[11]。

2 MMP-9 的生物学特性

MMP-9 的另一种名称为明胶酶B，是基质金属蛋白酶两种明胶酶中的一种(另外一种叫MMP-2),mmp-9 的分子量大约92KD[12]。MMP-9 是MMPs 家族的一种蛋白酶，是由多种细胞产生的，其中最主要的为巨噬细胞、中性粒细胞，其余细胞包括(上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞)，它们是气道壁重塑和细胞外基质代谢的关键细胞[13-15]。MMP-9 基因位于染色体20q11.2-q13.1 上，一种已被证明与支气管高反应性和特异性敏化相关的位置[16][17]。因MMP-9 其蛋白结构的特点，它的底物也有许多种类，包括明胶、弹性蛋白、Ⅳ型胶原、V型胶原和粘结蛋白、P物质等，mmp-9 能够裂解变性胶原和4型胶原，变性胶原和4 型胶原是基底膜的主要构成部分，在启动裂解的这一过程中，可以使得淋巴细胞以及其他白细胞离开血液循环及淋巴循环进入病变局部，促使炎症反应的发生和发展，使得炎症得以产生。

3 MMP-9 与CVA

3.1 MMP-9 与CVA 气道慢性炎症

根据研究表明所有炎症性疾病中MMPs 表达均有升高，由此来探讨MMP-9 在炎症相关疾病中作用，无论是从体外试验还是进展到模拟人类疾病过程的小鼠模型实验，都发现 MMPs具有多种功能，包括防护、损伤、炎症及修复等。MMP-9 调节自身的物理屏障，控制炎症介质(例如细胞因子和趋化因子)，并在炎症组织中形成趋化因子梯度变化，以使得白细胞向病变的迁移，进而加重炎症的形成。根据实验表明，小鼠缺乏MMP-9因子会引起变应原诱导的气道炎症，增加嗜酸性粒细胞数量和白细胞介素-4、白细胞介素-5 等细胞因子的表达水平。CVA发病机制中最重的一个节点就是辅助性T 淋巴细胞亚群功能紊乱，CD4+T 淋巴细胞有两个主要亚群，分为Th1 和Th2，二者在正常人体内呈平衡状态，分别具有免疫调节、抗感染和抗变态反应的作用，Th2 细胞主要分泌的因子有 IL-4、IL-5 和IL-3等，其中我们了解到IL-4 是Th2 细胞的自分泌生长因子，具有炎症趋化因子的作用，IL-4 可促使 B 淋巴细胞合成免疫球蛋白(IgE)和使得Th0 细胞进一步分化成Th2 细胞，可引起肥大细胞和巨噬细胞的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素(E-selectin)表达，介导炎症细胞浸润[18]。同时IL-4 也可以增加TGF-β 表达，TGF-β 又可以刺激MMP-9 的生成[19]。另外，呼吸道粘膜中的B 淋巴细胞可产生具有变应原性质的IgE。它与肥大细胞表面产生的高亲和力受体以及嗜酸性粒细胞表面产生的低亲和力受体结合，导致气道内膜肥大细胞和嗜酸性粒细胞被激活释放炎症介质、脱颗粒等物质，导致支气管痉挛，局部血管通透性增加，气道炎症和气道反应性增强，从而诱发哮喘发作。IL-4 是一种白介素，是B 淋巴细胞活化和增殖过程中产生IgE 的必要因素。该因子的异常增加会导致IgE 的过量产生，从而加剧I 型过敏，并诱发或加剧支气管哮喘的发作或发作[20]。

3.2 CVA 气道高反应性

气道高反应性(AHR)是指气道对一系列刺激因素(如食物、药物、空气中各种致敏原等)刺激时所呈现的高度敏感状态，目前更多认识是持续性的慢性气道炎症反应是导致气道高反应性最重要的发病机制。当气道受到过敏原或其他刺激后，在多种炎症细胞 (如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞)、炎症介质和细胞因子共同反应下，气道上皮和上皮内神经会受到损害而导致AHR[21]。2013 年美国胸科学会关于支气管收缩临床表现实践指南指出，深吸气时支气管扩张效应丧失可能是过敏性哮喘中气道高反应性的发病机制，这表明哮喘的AHR 可能与深度吸入期间支气管扩张的丧失有关。支气管扩张取决于气道平滑肌伸展的能力。哮喘气道平滑肌具有固有能力，可随着收缩刺激逐渐减弱而保持缩短，从而导致气道持续狭窄[22]。

3.3 MMP-9 与CVA 气道重塑

3.3.1 气道重塑机制

气道重塑的病理变化包括气道上皮假分层结构受损，腺体肥大，上皮下网状基底膜增厚和细胞外基质增加，平滑肌肥大和血管生成。气道基底膜增厚是气道重塑的特征性变化。大量的细胞外基质(ECM)蛋白在上皮下沉积会导致纤维化。这是气道重塑的重要部分。基质金属蛋白酶是一组具有相似结构的蛋白酶家族，负责ECM 的重塑。它可以选择性降解细胞外基质(ECM)成分，其中最重要的是MMP-9[23]。总之，气道重塑始于其主要特征，即咳嗽变异性哮喘的早期。根据气道重塑的存在和程度，可以预测咳嗽变异性哮喘的风险，并评估其存在和严重程度。预测其预后。吸入类固醇可能不会干扰哮喘气道重塑，或者气道重塑患者可能需要不同的治疗方法。

3.3.2 mmp-9 与气道重塑的关系

MMP-9 作为MMPs 的重要成员之一，MMP-9 可以有效降低胶原蛋白，胶原蛋白是内皮基底膜的主要成分，它导致内皮的屏障功能下降。从而破坏基底膜的结构，引起气道重塑。ECM 合成和分解代谢之间存在动态平衡。MMP-9 可以分解ECM，例如IV 型胶原和纤连蛋白。它的抑制剂TIMP-1 抑制MMP-9，引起基质沉积，并按比例释放两种以维持ECM 稳定性。如果ECM 沉积物的动态平衡不平衡，则会导致上皮下纤维化[24]。Barbaro 等研究了呼出气冷凝物中MMP-9 的表达与第一秒钟呼气量之间的相关性，并证实在不同的哮喘表型中MMP-9 的释放程度不同。在急性哮喘发作期间，气道可塑性增加，mmp-9 表达进一步增加，它可用作哮喘持续气道重塑的标志物。MMP-9 的表达与哮喘患者的肺功能呈负相关。有学者已经提出，MMP-9 可用于评估哮喘的严重程度并监测气道重塑，基膜增厚出现在儿童哮喘的早期甚至发病之前[25-26]。有人提出检测MMP-9 可用于评估哮喘早期的气道重塑和哮喘。在哮喘患儿中，MMP-9 基因37 末端变异的DNA 测序在基因水平上也证实了MMP-9 作为哮喘的预测生物标志物很有价值。阐述了MMP-9可用作哮喘气道重塑的生物标志物的重要意义，它能评估哮喘气道重塑的程度，并且可用于哮喘的临床诊断，治疗和评估。