变应性鼻炎的遗传学研究进展

刘灿，何晓松

(桂林医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科，广西 桂林 541000)

0 引言

变应性鼻炎(AR)是一种鼻粘膜非感染性炎性疾病，易感个体接触致敏原后，主要由免疫球蛋白E(IgE)介导，机体免疫活性细胞及细胞因子等参与，以发作性喷嚏、流涕和鼻塞为主要症状的鼻黏膜慢性炎症。全球现约有5 亿人患有此病，流行病学研究表明中国患病率约为4%～38%，且呈逐年上升的趋势[1]。AR 已成为十五种心身疾病之一，尤其在儿童和青少年中多发，不断影响患者的生活质量及心理健康，甚至成为患者自杀的原因[2]。AR 也是诱发和加重支气管哮喘的危险因素，间接造成了严重的医疗、社会负担[3]。目前，AR 已成为备受国际关注的全球性疾病。

1 遗传学研究历史

1916 年研究发现变态反应受到单基因控制，并遵循孟德尔常染色体显性遗传[4]。此后，越来越多学者认为AR 具有多基因遗传倾向，且不遵循孟德尔常染色体遗传规律。父母有AR病史的儿童发生AR 的风险较高，患有荨麻疹或哮喘也会增加子女患AR 的风险[5]。1997 年有研究证实父母一方患AR，其子女的发病率为50%，而双方患有AR 时子女发病率高达75%，同时指出母亲对子女患病的影响大于父亲[6]。2018 年中国AR 诊疗指南中提到欧洲双胞胎AR 的遗传率波动在33%-91%之间[7,8]，中国一级亲属、二级亲属及三级亲属遗传率高达81.86%[9]。从过往的遗传流行病学研究中，不难看出AR 与遗传之间存在着毋庸置疑的关系，并存在家族聚集性[5-9]。目前，AR 的遗传研究不仅局限于流行统计学，许多基因可通过不同调控点调节AR 的易感性。

2 遗传因子

(1)微小RNA(miRNA)：miRNA 是一类短的、非编码RNA，在整个进化过程中高度保守，可通过靶向信使RNA(mRNA)转录进行抑制或沉默，达到调控靶基因表达的作用，也可直接与mRNA 的3’非翻译区域结合，改变mRNA 稳定性，抑制基因表达[10]。miRNA在自身免疫性疾病基因表达中起重要的调控作用。Yu.等[11]研究表明miRNA let-7a 通过上调桥蛋白的表达促进小鼠鼻粘膜上的嗜酸性粒细胞及杯状细胞增生，并增加IL-5 和IL-13 的水平。Li Wang 等[12]研究表明miRNA-202-5p 可通过靶向母系蛋白2(MATN2)促进调节性T 细胞分化、增殖及功能，并证实miRNA-202-5p/MATN2 可能成为治疗AR 的潜在靶点。此后更多研究发现多种miRNA 与AR 相关，如miRNA-130a、miRNA-133b、miRNA-487b 等[13-16]。与mRNA 及蛋白质相比，miRNA 具有高度保守性，miRNA 可成为新型生物标志物，甚至可通过抑制过表达的miRNA 或通过恢复下调的miRNA 来治疗AR，但目前特异性miRNA 以及miRNA 影响AR 的机制尚未明确。

(2)信使RNA(mRNA)：mRNA 是一类携带遗传信息并能指导蛋白质合成的单链核糖核酸。在AR 的研究中，常对其相关因子的mRNA 进行上调或下调，追踪相关因子与AR 之间的关系，探讨AR 可能发生机制。在探究γδT 细胞在AR 中的作用时，即通过上调或下调γδT 细胞的mRNA，发现其mRNA 水平与Th1 细胞基因、Th2 细胞因子和调节性T 细胞(Treg)基因呈正相关，从而证明γδT 细胞在AR 中发挥免疫监测、免疫适应及先天性免疫反应[17]。在探究一个基因是否参与某个生物过程时，如这个基因与参与这一生物过程的基因相关，则可推断这个基因参与这个生物过程。Yang 等[18]通过lncRNA-mRNA 共表达网络分析，发现与lncRNA 相关的7 个mRNA 在炎症、免疫反应和过敏性疾病方面发挥重要作用。在AR 预后评估中，IL-13 mRNA 的变化可作为评估舌下含服粉尘螨滴剂治疗效果指标[19]。因此，未来可能通过mRNA 的表达来探究不同因子在AR 发生发展中的作用，更可通过多mRMA 检测来诊治AR 或评估治疗效果。但如今mRNA 的分类较多，检测技术繁琐复杂，且无法确定检测金标准，以上问题仍需进一步深究。

(3)环状RNA(CircRNA):CircRNA 是一类具有miRNA 分子海绵、调控基因转录、RNA 结合蛋白支架和翻译功能的非编码RNA(ncRNA)[20,21]。circRNA 具有丰富度高、结构稳定、组织特异性等特点。circRNA 分子富含miRNA 结合位点，可解除miRNA对其靶基因的抑制，增加靶基因的表达水平，这在AR 中起到了重要作用。研究表明circRNA-Ddx17 的过表达可抑制miRNA-17-5p 的表达，从而减轻AR 的症状[22]。而circRNA-TRIQK 在AR 中表达上调，circRNA-01002 在AR 中表达下调，且circRNA可能通过与miRNA-98-5p 相互作用参与AR 免疫耐受的建立[23]。circRNA 可能成为AR 基因研究中有前景的诊疗生物标志物，为未来AR 精准诊疗提供新方向。

(4)长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA 是一段长度超过200个核苷酸的ncRNA，lncRNA 之前一直被视为转录“噪音”，但随着测序技术的进步，发现它们在许多生物学过程中都起着至关重要的作用。最新研究表明lncRNA 调节免疫反应，包括细胞分化和激活树突状细胞、B 淋巴细胞及T 淋巴细胞[24]。研究表明下调AR 患者鼻粘膜上皮的lncRNA- FOXD3-AS1，可抑制IL-25、IL-4 及IL-13 的分泌，从而抑制AR 产生[25]。Ma 等[26]研究AR 小鼠模型的CD4 +T 细胞中lncRNA 的表达特征，得到110 个上调的lncRNA 和48 个下调的lncRNA，并证明AR 组的CD4+T 细胞异常表达的lncRNA 可能与AR 的发病机制密切相关。未来也可使用基因本体论分析差异表达的lncRNA 功能，包括生物过程、细胞成分和分子功能。进一步评估lncRNA 影响AR 发生发展的确切机制。

3 AR 与性别的关系

流行病学研究发现哮喘，湿疹和食物过敏患病率存在性别差异[27-29]。哮喘与AR 为“同一气道，同一疾病”，且AR 被认为是哮喘发生发展的重要危险因素，研究表明哮喘在青春期可出现性别差异性转换，即童年时期男性占主导地位，青春期后女性占主导地位[30]。但AR 性别相关性研究仍不清楚，仅证明AR 儿童期与哮喘一样，男性占主导地位，但不清楚青春期后是否也出现性别差异性转换[31]。德国多中心变应性研究发现父母未患AR 的新生儿，在3 岁时患病率为6%，在13 岁时增长到24%；同时，父母至少有一方患病的儿童，至13 岁时患病率可增长到44%，较3 岁时患病率增长3 倍[32]，这表明AR 的患病率会随着年龄的增长而不断地增加，且父母患有AR 的孩子更易发病。Pinart 等[33]对全球AR 性别差异相关研究统计后发现，性别差异性不仅存在着时间差异，也存在地域差异，欧洲、南北美洲和大洋洲AR 患病率存在性别转换，在非洲女性占持续主导地位，而在亚洲男性占持续主导地位。但这些研究统计数据较少，大洋洲及非洲研究数据仅占全球AR 研究患者的8%，目前性别差异性及转换性研究尚不清楚。AR 的症状及相关治疗也存在性别差异，有研究指出AR 患者的临床特征包括变应原致敏模式及相关症状会随着年龄和性别发生变化，且AR 的治疗也需要考虑性别差异[34,35]。性别差异性研究为未来更全面了解及评估AR 的发生发展指明新方向，增加了人们对AR 的了解，也为AR 的遗传学研究提供新思路，更为未来AR 精准治疗奠定了理论基础。

4 总结与展望

综上所述，遗传学在AR 发病机制中发挥重要作用，基因作为新的生物标志物，为AR 的诊断和治疗提供了新的方向。性别差异性研究不仅仅为AR 遗传学研究提供新的思路，更让人们全面了解AR。尽管，目前对AR 的遗传学研究取得了显著进展，但对AR 的认识离事实仍存在严重差距。探讨基因在AR发病机制中作用、提高基因诊断AR 的敏感性和特异性、更深层次探究AR 的发病机制和治疗策略是下一步研究的重点。