糖尿病与原发性冻结肩的细胞因子相关性研究进展

贺利鹏，周中

(1.南京中医药大学，江苏 南京 210000；2.江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210000)

0 引言

冻结肩(Frozen Shoulder, FS)是由一种由多种病因导致的肩关节主动及被动活动受限的疾病，最先由Codman[1]命名并提出，患者主要表现为进行的肩部疼痛以及活动范围的受限，根据病因可分为原发性冻结肩及继发性冻结肩，原发性冻结肩(Primary Frozen Shoulder, PFS)是指无特定病因导致的冻结肩，区别于继发性冻结肩的常常发生于肩关节外伤、手术之后[2]，糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由于饮食、衰老、肥胖及环境等多种内外因素导致的一种代谢性疾病，中国在2018年就已经成为世界上糖尿病病人最多的国家。研究表明[3]，原发性冻结肩发病率在糖尿病人群中较普通人群更高，发生率为10%-36%，女性发病率高于男性，且随着血糖控制不良的时间增加，患有原发冻结肩的风险也随之增加[4]。因此，糖尿病已经逐渐成为了原发冻结肩的危险因素，本文就糖尿病与原发性冻结肩之间发病机制中的细胞因子做简要综述。

1 MMPs/TIMPs

基质金属蛋白酶(MMPs)是一种蛋白水解酶，可降解大部分细胞外基质(ECM)在血管纤维化中的沉积，而TIMPs则是MMPs的内源性组织抑制剂，通过可逆阻断，TIMPs可以抑制MMPs的活性[5]。任秋月[6]等通过研究显示糖尿病大鼠的血清中MMP-2、MMP-8、MMP-9蛋白表达较正常大鼠明显降低，并通过药物减少了TIMPs的表达，达到了抑制血管纤维化目的。Lubis等[7]运用ELISA试验比较了正常人与冻结肩病人的血清中的MMPs、TIMPS，发现冻结肩患者的MMP-1、MMP-2、MMP/TIMP较正常人明显降低，TIMP-1、TIMP-2较正常人升高，提示了MMP与TIMPs之间比例的失衡导致了肩关节纤维化的产生。在DM病人中，细胞外囊泡(EVS)的数量显著增加，而EVS在糖尿病病人中是上调的细胞转运因子和血管生成剂，EVS中TIMP-1、TIMP-2显著增加[8]。因此糖尿病可能通过降低了MMPs的活性，扰乱了MMP与TIMPs之间正常比例，使得肩关节囊内胶原蛋白的降解与重塑紊乱，从而导致原发性冻结肩的形成。

2 TGF-β

转化生长因子(TGF-β)是一种在纤维化活动中一个重要的条件因子[9]，在人类体内TGF-β仅有3个亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中 TGF-β1活性最强，在组织纤维化等病理活动中起非常重要的作用，TGF-β1通过调节成纤维细胞的表型和功能，如细胞分化为肌成纤维细胞和促进ECM沉积，在纤维化中起着关键作用[10]，现有研究[11]已表明糖尿病会引起转化生长因子(TGF-β)、IL－6及IL-13的升高，连明珠等[12]发现由于2型糖尿病常常合并肥胖，肥胖与炎症应答呈正相关，脂肪细胞分泌各种细胞因子，如IL－6及IL-13，从而产生炎症，炎症导致粘连，水肿和疼痛，最终导致肩部活动减少，产生原发性冻结肩。Yadav等[13]发现转化生长因子TGF-β1水平升高与往往与病人代谢状况有关，且糖尿病患者的TGF--β1较正常人增加。Chen J等[14]通过将TGF-β1注射进大鼠肩关节囊，导致了大鼠肩关节纤维结构紊乱，以及新血管的形成和炎症细胞的增加，并使用PPAR-γ减轻由TGF-β1诱导大鼠的肩部僵硬，PPAR-γ激动剂在人体上运用是否能减轻患者原发性冻结肩还有待研究，而在我国2017年版糖尿病防治指南中PPAR-γ激动剂也作为胰岛素增敏剂用来治疗糖尿病[15]。

3 VEGF

血管内皮生长因子(VEGF)是一种作用于新血管形成并增加其通透性的内皮特异性生长因子在纤维化过程中，成纤维细胞通常会大量分泌VEGF[16]，糖尿病的病理反应也会导致VEGF的分泌增加，从而导致眼部新生血管的产生[17]。徐家窈等[18]发现糖尿病病人中微血管与VGEF有关，VEGF会导致血管基底膜增厚，微血管通透性增加。Ryu等[19]在患有糖尿病的冻结肩病人的关节囊内发现滑膜充血和增厚，并对滑膜组织进行Westernblot分析，发现患者的条带强度强于正常人滑膜组织，说明了VEGF在糖尿病冷冻肩部组织中的高表达。VEGF最初被认为只作用在内皮细胞，逐渐发现其同时作用在炎症细胞，特别是在高糖环境下会导致炎症细胞被内皮祖细胞动员并募集[20]。由此我们可以猜想，糖尿病的存在使得VEGF大量释放，VEGF加快了新生血管的形成以及炎症细胞向肩关节聚集，从而引起或者加重了原发性冻结肩。

4 TNF-α

肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种重要的促炎细胞因子，可由成纤维细胞、成骨细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等各种细胞分泌，TNF会促使成纤维细胞系L929释放1L-6和NO，这些物质都参与了炎症反应[21]。早期研究[22]表明，在2型糖尿病中，胰岛素抵抗时TNF-α等物质的释放将会升高，增加PAIImR-NA表达，降低纤溶，引起血管病变。Lho Y M[23]等发现原发性冻结肩患者肩关节囊中TNF-α等炎症细胞因子含量升高，Wang Y等[24]通过将慢病毒介导的siRNA注入肩峰下囊，靶向敲除TNF-α用于治疗大鼠肩峰下滑囊炎，间接证明了TNF-α在冻结肩炎症反应中发挥作用。由此可见,TNF-α在糖尿病与冻结肩的发生中都发挥了作用，病人当患有糖尿病时，TNF-α的释放同时也增加了患者肩部炎症的产生，继而由炎症逐步转为纤维化。

5 M-CSF

巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)是一种通过集落刺激因子1(csf-1R)信号通路介导来发挥其生物特性的细胞因子，主要作用于成纤维细胞，巨噬细胞，内皮细胞等[25]，根据不同的生物活性可分为sgCSF-1，spCSF-1和csCSF-1[26]，在自身免疫性疾病、消化系统疾病、肥胖症等许多疾病中都发现了MCfs的升高[27-29]。Wei Liu[30]在大鼠中利用实时荧光定量PCR技术发现血清中M-CSF及其受体的mRNA表达增加，这说明糖尿病可能会导致血液中M-CSF含量增加，从而导致肩关节内炎症的产生。然而，Kabbabe,B等[31]2010年首次发现在患有糖尿病的冻结肩病人滑膜组织中的M-CSF含量甚至比不患有糖尿病的冻结肩病人低，他们推测可能是由于单核细胞接受的刺激不足，延迟了炎症反应的产生，最终在患者肩部产生了慢性纤维化。M-CSF会导致巨噬细胞的聚集，且巨噬细胞与脂肪组织及体重正比[32]，这也是糖尿病血液中M-CSF可能升高的原因。虽然目前而言，还不知道糖尿病患者肩关节滑膜组织减少的原因以及在冻结肩中发病的影响，但是MCSF的异常减少对于糖尿病病人中冻结肩的高发，也许有不同于其他细胞因子的可能。

6 总结

冻结肩作为我国中老年的常见病，多发病，严重降低了患者生活质量。现有研究表明，糖尿病已作为原发性冻结肩的独立危险因素，其中 MMPs/TIMPs、VEGF、TGF-β、TNF-α 等细胞因子在其中发挥了非常的重要的作用，然而具体机制还缺乏更多的临床数据与基础研究。与此同时，研究表明[33]患有糖尿病的病人保守意愿更差，常常需要手术治疗，且预后不良[34]。并且在临床中我们发现，糖尿病病人的伤口愈合较正常人迟缓，这也在一定程度上提高了患者住院时间，增加了患者负担。因此，在糖尿病病人中预防原发性冻结肩的产生是至关重要的，原发性冻结肩多见于非惯用手，也就是说，在糖尿病病人中进行相对应的肩部训练可能有效。当患者同时患有糖尿病与冻结肩时，降低血糖并且从抗细胞因子释放上进行治疗也许是可行的，随着更多冻结肩与糖尿病发病机制的研究，糖尿病与冻结肩之间的联系会更加紧密。