D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备工艺改进

余 霞 邢 军 张 玲 孙春燕 张振霞

(山东药品食品职业学院，山东 威海 264210)

D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯(D-FMC)是合成头孢类药物头孢尼西钠[1]、头孢孟多酯钠的重要原料[2-3]，也是一种化工原料，在传统工艺制备的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯时，一般都采用先甲酰化再氯化方法，反应步骤长，收率偏低，三废污染严重，得到的D-FMC产物纯度也低，影响了头孢类药物质量，药品合格率低。实验团队研究了环保的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯化学合成工艺，优化了合成方法，采用“一步法”进行其化学合成，简化了工艺流程，副产物均为气体，三废污染少，也提高了D-FMC的收率和纯度。其合成路线见图1：

图1 D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

2000ml反应瓶，FA2004电子天平，温度计未经校正，雷磁PHS-3C型pH计仪，HDV632R全自动减压蒸馏仪，LC-3000高效液相色谱仪。

D-扁挑酸、无水甲酸、氯化亚砜。

1.2 合成原理

无水甲酸作为酰化剂活性低，影响反应速度和收率，实验采用无水甲酸与氯化亚砜的瞬间反应产物甲酰氯作为酰化剂，活性强，可快速与D-扁桃酸分子结构中的羟基发生亲电取代反应，在D-扁桃酸分子结构上引入甲酰基。过量的氯化亚砜作为氯化剂与D-扁桃酸分子结构中的羧酸基发生氯置换反应，引入氯基。其合成原理见图2：

图2 D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成原理

1.3 合成方法

以D-扁桃酸为原料、以无水甲酸为甲酰化试剂、以氯化亚砜为氯化剂，采用“一步法”进行化学反应，合成粗品D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，减压蒸馏，收集馏分，得到无色液体D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，尾气回收。

2 结果与讨论

2.1 物料物质的量比对产物含量与收率的影响

实验发现，保持实验其他参数和条件不变，改变反应物料配料比，所得产物的收率也不同，图表1显示物料物质的量比不同对产物收率的影响。

表1 物料物质的量比对产物收率的影响

由表1可以看出，D-扁桃酸与无水甲酸、氯化亚砜物质量比为1：1.5-5：2.5-10，收率最高，反应收率随着无水甲酸量的增加有明显提高，提高了反应收率，而达到1：5.0：9.7时，加大用量并不能有效地提高收率，所以D-扁桃酸与无水甲酸和氯化亚砜投料量比在1：1.5-4.5：2.5-5为最优选择。

2.2 反应温度对反应收率的影响

实验发现，保持实验其他参数和条件不变，改变反应温度，所得产物的收率也不同，表2显示不同反应温度对化产物收率的影响。

表2 反应温度对产物收率的影响

由表2可以看出中，反应温度控制在0-55℃左右，产物的收率最高；当温度大于50℃时，产物的收率反而下降，所以优选反应时间为10-25℃。

2.3 时间对反应的影响

实验发现，保持实验其他参数和条件不变，改变反应时间长短，所得产物的收率也不同，表3显示不同反应时间对产物收率的影响。(反应时间为氯化亚硕的加入时间)

表3 时间对产物的影响

从表3可以看出，反应时间小于3h，产物的收率降低，大于5h产物的收率不再增加，所以反应时间控制在4h左右最佳。

2.4 优化反应条件对产物纯度的影响

实验在物料物质的量比、反应温度、时间优化条件下，采用新工艺所得到产物的纯度也有不同，表4显示不同不同优化条件下对产物纯度的影响。

表4 优化反应条件对产物纯度的影响

从表3可以看出，在优化的物质的量比、反应温度和时间条件下，产物D-FMC的纯度均大于99%以上。所以上述实验优化条件可以提高D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的纯度，提高合成头孢类药物的质量。

3 结论

现有的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯制备是先酰化再氯化分步进行的，生产中产生大量的含酸含氯废水，不利于环保。本实验对D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成工艺进行了改进，产品收率大于91%以上，纯度大于99%以上，同时也摒除了甲酸钠的干燥工序，降低了设备投资；采用氯化亚砜作为氯化剂，副产物均为气体，易于排出反应体系，尾气回收，实现绿色环保生产。