三种非经典抗精神病药物对首发精神分裂症患者认知功能的作用

孔思瑾，刘金同

精神分裂症是临床常见且至今病因未明的重性精神障碍，具有认知、思维、情感、意志行为等多方面的异常表现。在上世纪70年代，Gallhofer首次提出，精神分裂症除了阳性和阴性症状外，还存在独立的第三种症状成分，即认知功能损害。随后，越来越多的学者证实，认知功能障碍是精神分裂症患者的临床核心症状之一，且部分先于精神病症状的出现，对精神分裂症的高危人群具有预测作用[1-2]。相关研究[3]表明认知功能的改善不仅可以缓解患者的各项临床症状，提高患者的治疗依从性，同时可大大提高患者的社会功能和生活质量，最终促进患者整体功能的恢复，对患者回归社会有积极的现实意义。为此，我们观察利培酮、喹硫平、阿立哌唑三种非经典抗精神病药物对首发精神分裂症患者认知功能的疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月—2019年4月在安徽省精神卫生中心住院的首发精神分裂症患者90例，根据入院时间分为利培酮组、喹硫平组、阿立哌唑组，每组30例。研究过程中喹硫平组因自动出院退出1例，最终完成89例，其中利培酮组30例，喹硫平组29例，阿立哌唑组30例。入选标准：(1)符合ICD-10中精神分裂症的诊断标准，且未服用过抗精神病药物的首发患者；(2)年龄20～60岁；(3)阳性与阴性症状量表评分(PANSS)≥70分，至少有1项精神症状≥4分；(4)需取得患者和/或家属知情同意。排除标准：(1)既往正规服用抗癫痫药、镇静催眠药等显著影响认知功能药物的患者；(2)严重或未稳定控制的躯体疾病和脑器质性疾病，精神发育迟滞，酒、物质依赖者；(3)有本资料中涉及到的抗精神病药物的禁忌证；(4)有视觉或听觉障碍，不能完成测试者。脱落标准：(1)因严重药物不良反应或治疗效果欠佳等导致停药或换用其他药物进行治疗；(2)因躯体疾病导致需立即接受内、外科治疗而终止研究；(3)家属或患者不合作，要求退出本研究；(4)出现严重锥体外系不良反应需合并苯海索(≥6 mg/d)者。利培酮组男16例，女14例，年龄(28.20±8.36)岁，家族史阳性2例，阴性28例，受教育年限(12.13±3.88)年，病程(9.88±8.88)月；喹硫平组男16例，女13例，年龄(28.80±7.92)岁，家族史阳性2例，阴性27例，受教育年限(12.72±3.8)年，病程(10.41±7.54)月；阿立哌唑组男17例，女13例，平均年龄(27.53±6.71)岁，家族史阳性2例，阴性28例，受教育年限(12.97±3.49)年，病程(10.63±8.88)月。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者接受利培酮、喹硫平或阿立哌唑治疗，药物从小剂量开始增加，依据病情需要增至利培酮3～8 mg/d，喹硫平400～750 mg/d，阿立哌唑15～30 mg/d，治疗期间不合并使用其他抗精神病药物，且不进行电休克治疗。在急性期出现严重锥体外系不良反应时，合并应用抗胆碱药物(苯海索2～4 mg/d)，但不作为预防用药。出现严重且顽固的睡眠障碍时，短期合并短效苯二氮卓类药物、右佐匹克隆、唑吡坦。采用可重复性成套神经心理状态评估工具(RBANS)评估患者入院当天和治疗4周后的认知功能。研究前对评定者进行一致性培训，在收集样本前，对2位评估者的一致性进行计算，一致性检验系数Kappa=0.86。

治疗期间具体合并用药记录如下：利培酮组5人因睡眠障碍予以相应药物(短效苯二氮卓类药物、右佐匹克隆、唑吡坦)处理；出现锥体外系反应11人，其中急性肌张力障碍2人，予以东莨宕碱0.3 mg肌注；静坐不能5人，予以β受体阻滞剂(心得安)；类帕金森症(震颤或肌张力增高)4人，根据症状严重程度予以苯海索2～4 mg/d。喹硫平组4人因睡眠障碍予以相应药物处理；1人因发生类帕金森症(震颤)使用苯海索4 mg/d。阿立哌唑组7人因睡眠障碍予以相应药物处理；出现锥体外系反应6人，其中急性肌张力障碍1人，予以东莨宕碱0.3 mg肌注；静坐不能2人，予以β受体阻滞剂(心得安)；类帕金森症(震颤或肌张力增高)3人，根据症状严重程度予以苯海索2～4 mg/d。

1.3 评价标准 采用重复性成套神经心理状态评估工具(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS)对患者进行认知功能的评定，该量表由即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延时记忆5个维度组成。该量表无明显学习效应，可作为疗效评定。上述各条目先以原始得分计分，通过查表可得出各个维度的对应分值，计算各维度分值之和后，再次查表得到总分。采用阳性或阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)评定临床症状的严重程度，PANSS具有良好的信度和效度及较高的敏感性和有效性，可全面地反映出精神病理全貌。

2 结果

2.1 3组患者治疗前RBANS评分比较 治疗前利培酮组、喹硫平组和阿立哌唑组RBANS得分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者治疗前RBANS评分比较 分

2.2 3组患者治疗前后RBANS评分比较 治疗4周后，利培酮组和喹硫平组除言语功能外，即刻记忆、视觉广度、注意力和延时记忆4个维度得分和总分与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；阿立哌唑组在RBANS量表涉及的所有认知维度得分和总分与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后RBANS评分比较 分

2.3 3组患者治疗前后RBANS评分差值比较 3组患者治疗后RBANS评分与治疗前差值在即刻记忆、言语功能、延时记忆和总分上比较，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两比较显示，阿立哌唑组在即刻记忆、言语功能、延时记忆和总分上与利培酮组和喹硫平组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。利培酮组和喹硫平组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后RBANS评分差值比较 分

3 讨论

目前已有大量的研究证实精神分裂症患者存在广泛而持久的认知障碍，包括注意力、语言和非语言记忆、执行功能、信息加工速度、语言流畅性、空间能力等方面。认知功能的损伤严重影响了患者的职业功能和生活质量，甚至是造成精神残疾的重要因素。认知功能的恢复程度也是预测患者远期预后和是否可以重新回归社会的重要因子，因此临床工作者和科学研究者已充分认识到改善精神分裂症患者的认知功能已成为临床治疗的主要目的，这对提高患者生活质量和职业能力，使其回归家庭和社会，减少医疗资源浪费都大有裨益[4]。大量的研究证实经典的抗精神病药物对患者认知功能无明显改善作用，且长期服用会加重认知损害及其他方面的不良反应，现已不作为临床一线用药。非经典抗精神病药物因其耐受性好、不良反应少在临床治疗中受到青睐，也给认知受损的精神分裂症患者带来了福音。

本资料结果显示，所选的3种非经典抗精神病药物对首发精神分裂症患者的认知功能均有改善作用，但存在部分差异。利培酮和喹硫平除言语功能外，在记忆功能(包括即刻记忆和延迟记忆)、视觉广度和注意力方面对首发精神分裂症患者的改善具有统计学意义；阿立哌唑对首发精神分裂症患者的记忆功能(包括即刻记忆和延迟记忆)、视觉广度、言语功能和注意方面的改善均有统计学意义，且在记忆功能、言语功能和总分方面优于利培酮和喹硫平。既往研究中，Franz等[5]发现，利培酮可以提高首发精神分裂症患者的语言工作记忆、警觉性和执行功能。Shapiror等[6]研究发现阿立哌唑对于精神分裂症患者的工作性记忆具有明显的改善作用。Stip E等[7]临床研究发现利培酮和阿立哌唑改善注意力、运动协调和执行功能的效果明显。Kivircik等[8]研究结果显示喹硫平可显著改善精神分裂症的言语学习、记忆、注意力等。杨莉[9]研究发现，经富马酸喹硫平治疗8周后,患者的认知过程、认知稳定性和短时记忆有显著改善。上述研究结果均认为非经典抗精神病药物对精神分裂症患者的认知具有改善作用。

在既往研究[10]中发现，阿立哌唑因其不良反应少，合并使用抗胆碱能药物的几率低，降低认知二次损伤，故在临床上更值得推荐。本资料中，阿立哌唑与利培酮和喹硫平进行对比，结果显示在记忆功能和言语功能方面阿立哌唑优于利培酮和喹硫平。这与先前学者的研究相一致，吴义高等[11]关于阿立哌唑与利培酮的疗效分析显示，阿立哌唑在处理速度、记忆和问题解决能力等方面均有效果，且较利培酮改善明显。彭瑾等[12]在研究结果中表示阿立哌唑对于记忆功能的改善略优于利培酮与奥氮平。但可能因样本数量、选择条件、观察时间、测量工具等因素造成的差异，导致存在不一致的研究成果，如Bilder等[13]研究显示，与其他非典型抗精神病药物相比较，利培酮对分裂症患者记忆的改善更明显。

精神分裂症患者的记忆障碍主要表现在瞬间记忆障碍、短时记忆障碍、长时记忆障碍和工作记忆障碍几个方面[14]，并且在瞬间记忆和长时记忆方面受到的损害更为严重[15]。曾认为精神分裂症患者的记忆障碍是继发于注意缺陷之后的症状，但根据研究[16]证明，记忆障碍与注意障碍是相互独立的疾病表现。而精神分裂症患者的言语功能下降可表现为自发产生词汇的能力降低，在测试中可以表现为所能说出的符合题目要求的词汇量减少或言语记忆能力减退(回忆词汇的正确性下降)。这与之前国内学者彭瑾等[12]研究结果一致，在言语流畅、分类完成、记忆及线性判断上，阿立哌唑对患者的改善优于利培酮和奥氮平，这可能与阿立哌唑对相关5-HT受体的激活和改善作用有关。

本资料也存在一些不足之处，样本量偏小，随访周期仅达4周，缺乏长期的追踪调查，不能更好地说明治疗对精神分裂症患者认知水平的长期影响。对精神分裂症患者的认知功能评估手段较单一，使得研究结果不够饱满。当患者因抗精神病药物治疗而产生锥体外系副反应时，予以抗胆碱药物处理，但抗胆碱药物对认知功能的损伤所造成的偏倚，研究中未能排除。今后努力的方向是进一步增大样本量、完善研究设计，并将更多的认知治疗方法加入到研究过程中，切实为患者提供可靠的帮助。