假基因PTENP1在妇科恶性肿瘤中的研究进展

张林娜，冯 文

(徐州医科大学附属连云港医院妇科，江苏 连云港 222000)

近年来妇科肿瘤的发病率仍呈上升的趋势，且发病的年龄也逐渐年轻化，传统的手术及放化疗也越来越不能满足患者的需求，因此，越来越多的研究者将目光转向了肿瘤的靶向治疗。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)近年来在肿瘤靶向治疗中的地位日渐凸显，PTEN同源物假基因1(PTENP1)作为抑癌基因人类第十号染色体缺失与磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)的假基因在妇科肿瘤中起相关作用也引起了更多的关注。研究发现PTENP1不仅可通过调节PTEN的表达产生作用，还能通过多种不同的信号通路在肿瘤的发生发展及预后中起到重要作用，其对肿瘤的靶向治疗可能会有巨大的推动作用。本文将对PTENP1在妇科恶性肿瘤中的研究进展作一综述。

1 LncRNA的概述

人类基因组中超90%的序列可以被转录成RNA，但其中仅有不到2%编码蛋白质，那些不能编码蛋白质的RNA分子被称为非编码RNA(non-coding RNA),其中转录本长度超过200nt的由RNA聚合酶Ⅱ转录的RNA分子被称为lncRNA[1]。

2002年Okazaki等首次在小鼠的全长cDNA文库大规模测序中发现了 lncRNA的存在，并根据其功能将之分为信号分子(Signal molecule)、诱饵分子(Decoy molecule)、引导分子 (Guide molecule)和骨架分子(Scaffold molecule)4 类。虽然lncRNA很早就被研究者发现，但起初一直被认为是基因转录的“暗物质”“噪音”，不能编码蛋白质，也不具有任何生物学功能。近年来，随着对lncRNA研究的深入，越来越多的研究证实，lncRNA在基因调节、生物体生长、细胞生物学行为等方面发挥重要作用，并且很多lncRNA在肿瘤的形成过程和病理过程中起着复杂而关键的作用。

LncRNA对基因表达的调节覆盖了转录水平、转录后水平及表观遗传学水平，同时可以影响蛋白质的稳定性。LncRNA的作用机制主要有：①通过碱基互补配对原则与DNA、RNA之间发生特异性、动态性相互作用;②通过多个位点与特定蛋白质结合，调节蛋白质的活性或改变其细胞定位;③作为非编码小RNA的前体，通过剪切形成多种短链RNA间接调控基因的表达;④通过干扰转录因子与临近启动子结合，抑制临近基因的转录;⑤募集转录调控因子至靶基因启动子，通过募集RNA结合蛋白，调控靶基因转录;⑥作为内源竞争RNA(competing endogenous RNAd,ceRNA)，干扰基因的转录;⑦通过调控mRNA前体的可变剪接影响基因表达;⑧通过与微小RNA(micro RNA,miRNA)调控网络相互作用，影响相关mRNA转录后翻译;⑨通过表观遗传学调控，引起非基因序列改变所致的基因表达改变。

2 LncRNA PTENP1的概述

假基因是lncRNA家族中的一员,其与同源祖基因序列相似，但由于终止密码子提前、碱基缺失或者插入等框移突变而丧失了编码功能蛋白质能力。PTENP1是人第10号染色体缺少的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTENP1)的假基因，可通过多种方式产生生物作用，最近的研究数据表明PTENP1 mRNA在正常和癌组织中都有广泛的表达。

PTENP1基因位于9p13.3，属于已加工假基因，是反转录形成的PTEN无内含子拷贝，与PTEN mRNA序列同源性为98.7%，两者CpG岛921bp区同源性为91%。PTENP1因蛋氨酸密码子发生错义突变，而不能编码功能蛋白质，但因其与PTEN高度同源的5’区(～95%)存在众多共同保守的miRNA结合位点，因此两者可能接受相同的miRNA调控。

众多研究表明PTENP1具有多种生物功能，主要为:①抗肿瘤的作用，通过抑制细胞增殖、迁徙和侵袭，抑制血管的生成和成熟，调控肿瘤分化及增加肿瘤放化疗敏感性等;②通过外周血清表达水平进行临床诊断和预后判断。③通过ceRNA机制结合miR-499-5调控PTEN的表达从而抑制Akt/GSK通路激活和糖原合成进而导致胰岛素抵抗。

PTENP1在抗肿瘤方面的机制主要是通过调控PTEN的表达。①ceRNA假说：miRNA能与mRNA中特定的互补序列结合并使mRNA降解或抑制翻译。因PTENP1与PTEN高度同源，转录产物有97.8%序列相同，可竞争性结合共同miRNA，从而调控PTEN的表达，产生抑癌作用。与PTENP1结合调控PTEN的miRNA主要有：miR-19b、miR-499-5及miR-106b等。有研究发现PTENP1表达的上调，会引起PTEN的增加[2];②编码反义RNA(asRNA)：asRNA是与mRNA互补的RNA分子，PTENP1分α和β两个RNA亚型，α亚型对PTEN的转录起负向调控作用，β亚型可通过与mRNA配对结合，改变PTENP1稳定性和miRNA活性促进PTEN表达。

3 LncRNA PTENP1与妇科恶性肿瘤

3.1PTENP1与宫颈癌:Fan等[3]的研究发现相较于癌旁正常组织和正常宫颈上皮细胞，宫颈癌组织和细胞中PTENP1表达上调。PTENP1在宫颈癌细胞中可以通过竞争性结合miR-106b，促进PTEN表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而抑制宫颈癌进展。

Ou等[4]发现PTENP1在宫颈癌组织和宫颈癌细胞系中降低可能预测了宫颈癌患者的预后不良。荧光素酶基因报告基因检测表明miR-19b是PTENP1的直接靶标miRNA,MTUS1为miR-19b的直接靶标。mir-19b在宫颈癌组织中升高，与PTENP1呈负相关。在宫颈癌组织中MTUS1降低，与miR-19b呈负相关，与PTENP1呈正相关。另外，该研究也表明PTENP1可以通过miR-19b/MTUS1在宫颈癌中抑制细胞增殖和侵袭。

同时，Wu等[5]的研究也表明PTENP1在宫颈癌组织中表达明显下调，并且，低水平的PTENP1与宫颈癌的晚期和不良预后密切相关。过表达PTENP1能够通过抑制细胞生长、运动和上皮-间质转化(EMT)来抑制宫颈癌的进展。并且PTENP1可以诱使miR-27a-3p上调子宫颈癌细胞中EGR1的表达。研究证实，抑制EGR1逆转了PTENP1过表达对宫颈癌进展的抑制作用，这可能是治疗人类宫颈癌的潜在靶点。

综上，研究表明，PTENP1的表达对于宫颈癌的发生和发展起抑制的作用，该作用可以通过多种方式和途径，在这些不同的通路中存在着多个靶点，这些靶点或许能够成为宫颈癌治疗的新方向。另外低水平的PTENP1可能与宫颈癌的不良预后有关，这有可能是为抑制疾病的进展而导致PTENP1过度消耗，具体的原因还需要更多的研究。

3.2PTENP1与子宫内膜癌:Loffe的研究发现在子宫内膜癌中PTENP1表达阳性组比阴性组复发率和进展率要低，并且在子宫内膜癌样本中PTENP1表达水平与PTEN呈正相关。但也有研究表明，PTENP1表达水平与肿瘤分期、疾病复发、肿瘤进展无关，PTENP1转录丰度比PTEN低，无论在细胞系还是正常子宫内膜组织，两者的表达水平均呈正相关。

Kovalenko[6]的研究发现PTENP1假基因在子宫内膜癌患者组织中被甲基化。子宫内膜增生组和子宫内膜癌组PTENP1甲基化率都很高然两者之间没有差异，但在正常子宫内膜组中PTENP1甲基化率在年轻女性和中老年女性之间有显著差异，且差距有统计学意义，子宫内膜癌PTRNP1甲基化可以抑制mirRNAs参与的PTEN转录过程。该研究发现PTENP1在子宫内膜组织中的表达水平随年龄而增加，这或许是因为PTENP1甲基化提高了假基因转录本的水平。

Chen R等[7]发现PTENP1-miR200c通路是雌激素影响PTEN在子宫内膜样子宫内膜癌发生发展中表达的其中一个作用点。有研究表明[8]，LncRNA与microRNA 等相互作用，调节子宫内膜内的蛋白质生成，从而控制粘附能力。并且，实验中PTENP1是增加最多的lncRNA，在选择性敲除PTENP1后，降低了球形黏附，增加了不孕的发生率。

Shi等的研究发现在ER阳性的乳腺癌中，PTENP1的上调降低了PTEN的转录并可促进肿瘤的进展，在ER阴性的乳腺癌中，PTENP1的上调增加了PTEN的表达并抑制肿瘤的进展。Yndestad S等[9]的研究也证实了该结论。综上，高水平PTENP1甲基化与子宫内膜癌更有利的预后相关，假基因甲基化或许可能成为子宫内膜癌发展的保护性因素，并且作为子宫内膜细胞癌前状态的标记。另外，不孕的可能原因之一为PTENP1的缺乏，推测可能是由于缺乏了PTENP1的保护性作用，不孕患者子宫内膜癌的发病率较正常生育女性增高。与乳腺癌相比较，在子宫内膜癌同样可分为ER阳性和ER阴性，那么在子宫内膜癌中PTENP1的表达是否具有相同的特性，这些还尚需要更多的临床证据来证实，就目前的相关研究表明，PTENP1在子宫内膜癌中也有一定保护作用，也可以作为目标的靶点抑制癌症的发展。

3.3PTENP1与卵巢癌:Zhan L等研究了卵巢癌中失调的lncRNA，他们证明了某些种类的lncRNA增加了卵巢癌细胞增殖、迁移、侵袭和化疗耐药和抑制卵巢癌细胞凋亡。另有研究表明[10]lncRNA如CCAT1、NEAT1 、MALAT1和SOX2OT不仅是治疗靶点，而且是卵巢癌发生和发展的生物标志物。那么PTENP1在卵巢癌中是否有同样的作用机制，其在卵巢癌中是否可以用来作为治疗的靶点和监测预后的指标,目前关于PTENP1在卵巢癌等其他妇科恶性肿瘤的研究尚缺乏，还有待更多的探索。

4 总 结

LncRNA是癌症领域的新参与者，其在肿瘤中的作用机制可能是未来靶向药的研究重点。PTENP1是lncRNA的一种，其在肿瘤的形成过程中所起的作用引起的关注日渐增多，现有的研究表明，PTENP1可以通过多种方式在宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌的发生发展中起到作用，这种作用可能是积极的保护性的，另外PTENP1或许可以作为恶性肿瘤评估预后的指标之一。当前对PTENP1的研究还处于起步阶段，其在临床的应用尚需更多的研究。相信随着研究的深入，将更好地理解PTENP1的特性及其在妇科恶性肿瘤中可能存在的作用，未来假基因PTENP1可能会成为妇科肿瘤靶向治疗研究的新方向，并且在妇科肿瘤的诊断、治疗及评判预后中的作用会进一步凸显。