他汀类药物联合胺碘酮与单用胺碘酮治疗心房颤动的有效性及安全性系统评价

贾秋蕾，石晶晶，胡元会，石树青,，褚瑜光，魏艺

心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，有着越来越高的致残率及致死率[1]，Framingham研究显示，房颤患者病死率约为健康人群的2倍[2]。血栓栓塞及心力衰竭是房颤的主要危害，非瓣膜性房颤患者每年栓塞事件发生率是非房颤患者的2～7倍，占所有脑栓塞事件的15%～20%[3]，新发心衰与房颤患者病死率相关[4]。房颤目前主要治疗策略为恢复并维持窦性心律、控制心室率并预防血栓栓塞形成[5]，胺碘酮是房颤维持窦性节律的一线药物，国内研究亦显示，胺碘酮维持窦律的1年有效率为67.5%～71.8%[6]。研究表明，房颤的发生、维持与炎症反应有着密切的关系，炎症可致心房肌细胞变性、纤维化、坏死、凋亡，有利于心房内折返的形成，促进心房肌组织重构和电重构[7]。他汀具有抗炎及抗氧化应激作用[8]，目前他汀已用于房颤的治疗及预防[9]，越来越多的临床研究比较他汀联合胺碘酮与胺碘酮单药治疗房颤的疗效，本文就相关的随机对照试验进行系统分析，评价两种方法在治疗房颤中的有效性和安全性，为房颤的临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准①研究对象：已确诊为房颤的患者；②试验设计：随机对照试验（RCT）；③干预措施：对照组予胺碘酮治疗；治疗组在对照组用药基础上加用他汀类药物治疗；④结局指标：主要结局指标包括房颤复发例数、左房内径（LAD），次要结局指标包括C-反应蛋白（CRP）、不良反应事件。

1.1.2 排除标准①未设对照组或组间无可比性、或未提及组间是否可比；②未描述随访时间；③对重复发表或雷同的文献，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；④数据存在明显错误且不能被纠正者。

1.2 文献检索及筛选采用计算机检索的方法，检索自建库至2019年6月7日国内公开发表的文献，中文以“房颤”、“心房颤动”、“心房纤颤”、“他汀”、“胺碘酮”为检索词，检索中国生物医学文献数据库、万方、CNKI、维普数据库；英文以“statins”、“amiodarone”、“atrial fibrillation”检索Medline数据库、EMbase数据库、Cochrane临床对照试验数据库及Clinical Trials。

1.3 资料提取与质量评价由两个以上研究者对文献进行筛选、资料提取和质量评价。根据文献类型、研究对象临床特点和干预措施，分别阅读题目和摘要进行初筛，排除肯定不相关文献，收集所有可能相关和肯定相关的研究，进入全文方法学筛选过程，信息不全者与作者联系。资料提取内容包括研究者、研究类型、患者特征、治疗方法、测量指标等。质量评价根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表进行评价[10]，包括随机分组方法、分组方案隐藏、盲法、结果数据是否完整、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。意见不一致时请第三名作者评估。

1.4 统计学分析采用RevMan 5.3软件进行数据分析，异质性检验使用I2检验，若无临床异质性使用固定效应模型的算法合并效应值（P＞0.1，I2＜50%），若异质性较大，则查找原因，去除对研究影响较大的研究后进行比较；若不能找出原因，则采用随机效应模型或描述性分析，检验结果在森林图中列出。二分类数据采用比值比（RR），连续性数据采用加权均数差（MD），两者均以95%CI表示。发表偏倚情况采用漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出543篇（图1），按照纳入标准，通过阅读标题和摘要，剔除重复及明显不符合的文献，最终纳入38个RCTs[11-48]。

2.2. 纳入研究的基本情况共纳入38个RCTs，包括3773例患者，其中试验组1893例，对照组1880例，均为随机对照试验。3篇[17,42,46]研究对象为持续性房颤，35篇[11-16,18-41,43-44,47,48]研究为阵发性房颤，1篇[45]研究未阐明房颤类型。27篇[11-20,22-26,31,32,34-37,39,42,44-46]文献比较了房颤复发例数，21篇[12,13,16,18,20,22,26,27,29-31,33-35,38,40-44,47]文献比较了左房内径，15篇[12,16,19-25,28,29,32,34,39,43]比较了CRP水平，23篇[11,12,15,17-21,23,24,26,31,34-36,39,40,42,44-48]文献观察了不良反应发生情况，所有纳入文献均显示两组患者的基线一致，表1。

2.3 纳入研究质量评价根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表进行评价，纳入的38篇文献均随机分组为治疗组与对照组，且两组患者的基线资料均一致，其中6篇[13,17,30,33,38,44]采用随机数字表法进行随机分组，1篇[48]采用抽签法进行随机分组，其余29篇文献均未交代随机序列生成方法；35篇文献均未报道盲法、随机序列隐藏；7个研究[13,17,18,20,34,35,44]的治疗组或对照组中有患者退出，退出率均≤10%，1个研究[35]存在失防，失防率均＜10%，均未作意向性分析，其余文献均无不完整结局，纳入文献均无选择性报告，见图2～3。

2.4 疗效评价

2.4.1 房颤复发率27个研究对房颤复发率进行了评价，综合结果显示：各组间异质性较小（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型，他汀类药物组房颤复发率21.02%低于对照组41.11%，且二者差异有统计学意义（RR=0.51，95%CI：0.45～0.58，P＜0.00001），表明胺碘酮联合他汀类药物可使房颤复发率下降20.09%，图4。

表1 纳入研究基本情况

图2 纳入研究质量评价

按他汀类药物种类进行亚组分析，房颤复发率在辛伐他汀组为22.36%，较对照组41.45%低19.09%，二者差异有统计学意义（RR=0.54，95%CI：0.45～0.65，P＜0.00001）；房颤复发率在阿托伐他汀组为18.82%，较对照组38.17%低19.35%，二者差异有统计学意义（RR=0.49，95%CI：0.38～0.62，P＜0.00001）；房颤复发率在瑞舒伐他汀组为16.96%，较对照组38.49%低21.53%，二者差异有统计学意义（RR=0.44，95%CI：0.33～0.59，P＜0.00001）；房颤复发率在匹伐他汀组为43.46%，较对照组64.91%低21.05%，二者差异有统计学意义（RR=0.68，95%CI：0.48～0.96，P=0.03），图4。

按房颤类型进行亚组分析，在持续性房颤中，他汀类药物组房颤复发率为22.34%，较对照组45.83%低23.49%，差异有统计学意义（RR=0.49，95%CI：0.32～0.75，P=0.001）。在阵发性房颤中，他汀类药物组房颤复发率为21.28%，较对照组41.03%低19.75%，差异有统计学意义（RR=0.52，95%CI：0.46～0.60，P＜0.00001），图5。

图3 纳入研究质量评价

按随访时间进行亚组分析，在随访6个月的研究中，他汀类药物组房颤复发率为21.80%，较对照组42.30%低20.5%，差异有统计学意义（RR=0.52，95%CI：0.42～0.65，P＜0.00001）；在随访10～12个月的研究中，他汀类药物组房颤复发率为20.91%，较对照组40.97%低20.06%，差异有统计学意义（RR=0.51，95%CI：0.43～0.60，P＜0.00001）；在随访18～24个月的研究中，他汀类药物组房颤复发率为19.58%，较对照组38.89%低19.31%，差异有统计学意义（RR=0.50，95%CI：0.34～0.74，P=0.0005），图6。

2.4.2 左房内径21个研究对治疗前后左房内径的变化进行了评价，综合结果显示：各组间异质性较大（P＜0.00001，I2=93%），采用随机效应模型，他汀类药物组治疗后LAD小于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-3.20，95%CI：-4.15～-2.25，P＜0.00001），图7。

图4 房颤复发率比较的Meta分析

图5 持续性与阵发性房颤中房颤复发率比较的Meta分析

按他汀类药物种类进行亚组分析，辛伐他汀组治疗后LAD小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-2.21，95%CI：-3.78～-0.64，P=0.006）；阿托伐他汀组治疗后LAD小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-2.73，95%CI：-3.75～-1.72，P＜0.00001）；瑞舒伐他汀组治疗后LAD小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-5.05，95%CI：-8.58～-1.52，P=0.005）；普伐他汀组治疗后LAD小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-3.40，95%CI：-4.12～-2.68，P＜0.00001）；匹伐他汀组治疗后LAD与对照组比较差异无统计学意义（MD=-0.27，95%CI：-2.02～1.48，P=0.76），图7。

图6 房颤复发率在不同随访时间比较的Meta分析

按随访时间进行亚组分析，在随访6个月的研究中，他汀类药物组治疗后LAD小于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-1.10，95%CI：-1.89～-0.31，P=0.006）；在随访10～12个月的研究中，他汀类药物组治疗后LAD小于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-2.64，95%CI：-2.91～-2.38，P＜0.00001）；在随访18-24个月的研究中，他汀类药物组治疗后LAD小于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-3.40，95%CI：-4.11～-2.68，P＜0.00001），图8。

图7 左房内径比较的Meta分析

2.4.3 C-反应蛋白水平15个研究对治疗前后CRP的变化进行了评价，综合结果显示：各组间异质性较大（P＜0.00001，I2=99%），采用随机效应模型，他汀类药物组治疗后CRP小于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-1.88，95%CI：-2.32～-1.43，P＜0.0001），图9。

图8 左房内径在不同随访时间比较的Meta分析

图9 他CRP比较的Meta分析

按他汀类药物种类进行亚组分析，辛伐他汀组治疗后CRP小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-1.42，95%CI：-1.99～-0.84，P＜0.00001）；阿托伐他汀组治疗后CRP小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-1.53，95%CI：-2.16～-0.91，P＜0.00001）；瑞舒伐他汀组治疗后CRP小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-3.90，95%CI：-4.27～-3.53，P＜0.00001）；普伐他汀组治疗后CRP小于对照组，且二者有统计学意义（MD=-3.28，95%CI：-3.62～-2.94，P＜0.00001），图9。

2.4.4 不良反应的发生情况纳入的38个研究中，有23个研究观察了不良反应的发生情况，8个研究[15,19,21,26,31,40,42,46]中未见严重不良反应，15个研究[11,12,17,18,20,23,24,34-36,39,44,45,47,48]中报道了他汀类药物组中发生甲状腺功能异常5例，QT间期延长2例，缓慢性心律失常6例，不同程度的肝功能异常13例，肌酸激酶升高2例，肌痛但肌酶正常者1例，出现消化道症状者6例，皮肤光过敏反应1例，中枢神经系统症状者3例，角膜微沉淀6例，皮疹2例；对照组中发生甲状腺功能异常3例，QT间期延长1例，缓慢性心律失常8例，不同程度的肝功能异常2例，消化道症状者5例，中枢神经系统症状者1例，角膜微沉淀5例，皮疹1例。其余15篇文献均未提及安全性和不良反应。异质性检验发现两组研究结果异质性小（P=1，I2=0%），采用固定效应模型，他汀类药物组不良反应发生率为7.00%较对照组3.93%高，差异有统计学意义（RR=1.73，95%CI：1.11～2.71，P=0.02）；且他汀能显著增加房颤患者肝功能异常的发生率（RR=2.83，95%CI：1.13～7.13，P=0.03）（表2，图10～11）。

2.5 发表偏倚和敏感性分析房颤复发率倒漏斗图显示左右明显不对称，存在发表偏倚，与阴性结果未报道有关（图12）。敏感性分析逐一删除各项研究重新合并数据，结果仍具有统计学意义。并改用随机效应模型进行再分析，结局并未发生改变，说明结果稳定性好。

3 讨论

表2 不良事件报告表

图10 不良反应比较的Meta分析

图11 肝功能异常比较的Meta分析

图12 漏斗图

3.1 研究质量分析本系统评价中纳入研究的试验质量普遍较低，主要有以下两个方面的问题：①缺乏多中心、大样本的随机临床试验，且无样本含量的估算。②纳入文献普遍存在仅提“随机”字样，仅7篇文献描述了随机方法，所有研究均未交待隐匿方案，7篇文献提及退出或失防，但未进行意向性分析，文献质量总体偏低，影响了本系统评价的证据强度。Meta分析漏斗图明显不对称，提示各研究存在发表偏倚。

3.2 研究间的异质性对LAD、CRP进行分析时均发现研究间异质性较大，探讨其来源可能为研究对象的左房内径的纳入标准不同，或病情严格程度不同、样本量差异较大、随访时间不相同以及指标计算精确度之间有差异，从而降低结果的可靠性。

3.3 疗效分析研究表明，冠脉旁路移植术前使用他汀可减少围术期房颤发作[49]，与安慰剂比较，接受阿托伐他汀治疗的患者术后房颤发生率明显下降，同时可缩短患者术后ICU监护时间及房颤持续时间[50]。阿托伐他汀可减少房颤复发[51]，一项Meta分析表明他汀可以作为房颤的二级预防治疗[52]。他汀可以降低房颤的发病率，且独立于其降脂效应[53]。C-反应蛋白作为一种重要的炎性标志物，参与局部或全身炎症反应。研究发现[54]，CRP水平的增高可引起心房的结构重构和电生理重构，并可启动和维持房颤。研究发现[55]，房颤患者CRP水平是对照组的2倍，窦性心律人群高水平的CRP与未来房颤的发生存在相关性[56]。一个前瞻性研究的Meta分析显示增加的血清CRP水平可以预测房颤电复律后的复发[57]。他汀类药物通过抗炎、抗氧化、调节内皮功能、改善离子通道传导等作用抑制房颤引发的心房重构[58-61]。本系统评价Meta分析的结果显示，他汀类药物对减少房颤的复发率、对LAD、CRP改善的临床疗效均优于对照组。敏感性分析显示结果具有较好的稳定性，因此可以认为他汀类药物联合胺碘酮较单用胺碘酮能有效减少房颤的复发，并改善左房内径的扩大。

3.4 安全性分析13篇研究报道了不同严重程度的不良反应，且他汀类药物组不良反应高于对照组。他汀类药物和胺碘酮均有肝功能异常的不良反应，针对肝功能异常发生率进行比较，发现他汀类药物组肝功能异常明显高于对照组，因此临床上使用他汀类药物联合胺碘酮治疗房颤时需严密监测肝功能，以防严重不良反应的发生。

本系统评价分析显示，就当前所能获得的临床证据，他汀类药物联合胺碘酮对治疗房颤有较好疗效。但鉴于现有研究存在方法学上的缺陷及可能受到各种偏倚的影响，降低了结论的可靠性。故在今后的研究中，需设计合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证其疗效；研究中应详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，尽可能地应用盲法，应报告样本含量的估算，详细报告试验中病例的退出和脱落情况，并进行意向性分析，对药物安全性方面的可靠分析，还需在今后的研究中做出详细评价，为临床用药提供参考。