别嘌呤醇联合水化对冠状动脉介入术后造影剂肾病预防作用的Meta分析

马光，王国良，侯德和，肖东斌，薛永亮，惠学志

造影剂肾病是应用造影剂后常见的并发症，延长住院时间及提高医疗费用，增加住院率及长期病死率，已经成为严重的临床问题[1-3]。造影剂肾病造成约10%的急性肾损伤，已经成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因[4]。造影剂肾病是指介入操作后72 h内发生的急性肾功能损伤，血清肌酐的绝对值升高44 μmol/L或比基础值上升25%，同时排除其他导致肾功能损伤的原因，但是造影剂肾病的病理生理机制还不是十分清楚。造影剂肾病是含碘造影剂造成的急性肾功能损伤。如何防治在介入诊疗过程中引起的造影剂肾病是介入医师当前待解决的问题。

当前减少造影剂的剂量和在术前或术后进行水化是减少造影剂肾病的发生率常用措施。别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制药，临床不仅应用于痛风及高尿酸血症的治疗，还可通过抑制次黄嘌呤代谢而抑制氧自由基生成。别嘌呤醇联合水化能否较单用水化减少冠状动脉（冠脉）介入患者造影剂肾病的发生率的结果还不完全一致。本文旨在研究应用造影剂前是否应用别嘌呤醇联合水化的随机对照试验进行Meta分析，以评价别嘌呤醇联合水化较单纯水化更能减少造影剂肾病的发生率。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入标准：①随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文；②研究对象是择期行冠脉造影或冠脉支架植入术的患者，其种族、国籍、病程不限。③干预措施为试验组采用在介入操作之前，通常采用别嘌呤醇联合水化的预处理治疗，对照组则应用安慰剂或不用别嘌呤醇联合水化处理。其他干预措施在两组间一致。④结局指标定义为介入操作后72 h内造影剂肾病的发生率；介入操作前后肌酐、尿素氮、尿酸和肌酐清除率的变化。排除标准：①重复发表的文献；②非中、英文文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者；④研究未描述相关的患者特征（如性别、年龄）；⑤非随机对照试验如回顾性研究等。

1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2018年7期）、万方数据库、中国生物文献数据库和中国知网数据库，查找冠心病患者行冠脉介入操作前应用别嘌呤醇的RCT，检索时限均从建库至2018年7月31日。此外，手工检索相关论文，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium and contrast agent、renal insufficiency、renal failure、nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrastinduced nephropathy、contrast-associated nephropathy及 allopurinol。中文检索词包括：别嘌呤醇、造影剂及造影剂肾病。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选及资料提取由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等；④干预措施的具体细节；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价[5]。包括：①随机分配方法；②隐藏分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法；④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%），以及是否对失访原因做以说明，是否对失访进行了意向性分析（ITT）；⑤选择性报告研究结果：对于阴性结果、安全性问题（死亡等不良事件）是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。

1.5 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 根据Cochrane手册[6]计数资料用率差（RR）为效应指标，连续性变量（肌酐、尿素氮、尿酸、肌酐清除率），均采用标准化均数差（SMD）为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显的临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果初检获得有关别嘌呤醇和造影剂肾病的文献58篇，经剔重合阅读文题和摘要进行筛选后，对剩余的8篇文献阅读全文进行复筛，3篇文献在别嘌醇组和对照组均没有应用水化并进行剔除[7-9]，最终纳入5个RCT[10-14]，共699例患者。文献筛选流程见图1。

图1 纳入文献的筛选流程

图2 纳入研究的偏倚风险评估

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的偏移风险总体还是比较小的：有2个研究[12,13]无报道随机数列的生成，有3个研究[10,11,13]是开放试验。纳入研究偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 造影剂使用量的对比有4个研究[11-14]纳入肾功能不全的患者，1个研究[10]纳入不论有无肾功能损伤的危险因素而愿意行冠脉造影或冠脉支架植入术的的患者。1个研究[10]虽然没有报道患者造影剂的使用量，对纳入4个研究的造影剂使用量进行Meta分析，别嘌呤醇联合水化组和单纯水化组造影剂的使用量相似（SMD=0.01，95%CI：-0.17～0.20，P=0.88；图3）。

2.3.2 造影剂肾病发生率共纳入5个RCT[10-14]，699例患者。别嘌呤醇联合水化组与单纯水化组试验前肌酐清除率（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）无统计学差异，两组患者合并高血压、糖尿病无统计学差异，未提供患者基础肾功能不全的原因及是否合并慢性肾疾病。纳入研究的异质性检验的差异有统计学意义（I2=68%，P=0.02），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，别嘌呤醇联合水化组的术后造影剂肾病发生率明显低于单纯水化组（RR=0.30，95%CI：0.10～0.88），且差异有统计学意义（P=0.0001），Meta分析结果见图4。

图3 别嘌呤醇联合水化组和单纯水化组造影剂使用量对比

2.3.3 术后肌酐的变化肌酐水平共纳入4个RCT[10,12-14]，共564例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，术后别嘌呤醇联合水化组的肌酐水平低与单纯水化组（SMD=-0.41，95%CI：-0.58～-0.25），差异有统计学意义（P＜0.001），Meta分析结果见图5。

2.3.4 术后尿素氮的变化肌酐水平共纳入3个 RCT[10,13,14]，405例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，术后别嘌呤醇联合水化组的BUN水平低与单纯水化组（SMD=-0.40，95%CI：-0.60～-0.20)，差异有统计学意义（P＜0.001），Meta分析结果见图6。

图5 别嘌呤醇联合水化组较单纯水化组减少肌酐的水平

图6 别嘌呤醇联合水化组较单纯水化组减少的BUN水平

2.3.5 术后尿酸的变化尿酸水平共纳入3个RCT[10,13,14]，379例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，术后别嘌呤醇联合水化组的尿酸水平低与单纯水化组（SMD=-0.31，95%CI：-0.52～-0.11），差异有统计学意义（P=0.003），Meta分析结果见图7。

2.3.6 术后肌酐清除率的变化肌酐清除率共纳2个RCT[13,14]，560例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，术后48 h的肌酐清除率的下降别嘌呤醇联合水化组较单纯水化组有减少趋势（SMD=0.48，95%CI：0.21～0.75），差异无统计学意义（P=0.0005），Meta分析结果见图8。

图7 别嘌呤醇联合水化组较单纯水化组减少的UA水平

图8 别嘌呤醇联合水化组较单纯水化组减少的肌酐清除率的下降

3 讨论

随着冠脉造影及冠脉支架植入术的广泛开展，造影剂肾病成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因[15]。造影剂造成肾功能损伤的主要机制包括肾血管收缩，造影剂的小管毒性，活性氧的产生以及髓质缺氧[16,17]。造影剂应用后造成缺氧造成次黄嘌呤的积聚，缺氧改善后次黄嘌呤代谢为黄嘌呤并产生无氧自由基[18,19]。理论上讲，抑制黄嘌呤氧化酶可以减少自由基的生成并减轻造影剂对肾脏的毒性作用。因此，别嘌呤醇可能通过作用于黄嘌呤氧化酶减少氧自由基的生成而减轻肾脏的损伤。

目前推荐在应用造影剂前后静脉注射氯化钠来减少造影剂肾病的发生率。水化可以降低肾脏内碘化物的浓度从而降低造影剂肾病的发生风险。在有造影剂肾病高危因素如慢性肾病、低血压、充血性心力衰竭、高龄、糖尿病和心血管疾病的患者中更易发生造影剂肾病[20]。在本研究中，我们发现了围手术期别嘌呤醇联合水化较单纯水化不仅降低患者造影剂肾病的发生率还能降低患者术后肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和尿酸的水平。

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。造影剂可以促进尿酸的排泄。应用造影剂后造成尿中尿酸排泄增加，可能形成尿酸结晶并引起肾小管损伤。血清尿酸升高可能与内皮功能障碍、炎症、肾素-血管紧张素的激活，抑制一氧化氮系统并增加氧化应激有关[20-23]。这些引起血尿酸升高的病理生理过程也是造影剂肾病危险因素。别嘌呤醇通过减少嘌呤代谢过程中产生的活性氧的产生而发挥抗氧化的作用。氧化应激与内皮功能障碍和缺血再灌注损伤有关，并且可能参与造影剂肾病病理生理机制。别嘌呤醇可能减少因造影剂引起内皮细胞功能损伤和肾髓质再缺血灌注损伤。研究表明，在接受冠脉造影或经皮介入治疗后尿酸水平升高与造影剂肾病风险增加独立相关[23]。这是第一个关于在应用造影剂前别嘌呤醇联合水化和对造影剂肾病的影响。我们的研究对象研究包括不同年龄和基线肾功能的患者，这些是造影剂肾病的主要危险因素，但基线纳入的研究是可比较的。本研究也有局限性：首先，部分研究的样本量相对较小，不足200例；因此，一些研究报告没有组内事件，估计的影响无法计算。第二，我们没有进入个别患者资料确定是否有其他危险因素，如糖尿病、充血性心力衰竭、慢性肾脏疾病和高血压，可影响水化对造影剂肾病风险的影响。第三，这项荟萃分析包含试验不完全相同的别嘌呤醇给药方法和人群具有不同的临床特点，这也可能导致一些偏倚。最后，研究中多数纳入了中到高质量的试验，仍有一些研究质量在较低的层次，可能会影响分析的能力。所有这些都可能限制研究结果的有效性还需要进一步研究。

4 结论

别嘌呤醇联合水化处理较单纯水化显著减少造影剂肾病的发生率，并且减少肾功能不全患者应用造影剂后肾功能的损伤。受纳入研究数量和质量限制，上述结论仍需开展更多高质量的 RCT加以验证。