红细胞分布宽度与心房颤动导管消融术后复发相关性的Meta分析

陈社安，张漫漫，姜江，孙磊，张薏，鲍正宇，陈福坤，李红校，顾翔

心房颤动（房颤）是临床实践中最常见的心律失常之一，其发病率和死亡率随着年龄的增长逐年升高，严重影响了患者生活质量，并且增加了患者卒中、心力衰竭等风险[1]。导管消融是房颤患者转复窦律的有效手段，对药物治疗无效且有症状的阵发性房颤指南推荐导管消融。然而导管消融术后仍然存在一定复发风险。红细胞分布宽度（RDW）是血液循环中红细胞体积大小变异性指标，客观反映红细胞体积离散程度及红细胞大小不等程度，临床上多用于缺铁性贫血的诊断和鉴别诊断。近年来研究发现，RDW水平升高与心血管疾病、肝衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺病等多种疾病相关[2]，其中也有报道称RDW水平升高与房颤的发生密切相关[3-5]。但RDW与房颤导管消融术后复发相关性研究结果仍存在争议，本研究检索中、英文数据库中有关RDW与房颤导管消融术后复发相关研究，通过Meta分析方法，系统评价RDW与房颤导管消融术后复发之间的关系。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入标准：①队列研究或病例对照研究；②研究为评估RDW水平与心房颤动导管消融术后复发之间的关系；③研究中采用房颤复发作为结果；④随访时间≥3个月；⑤研究详细记录RDW数据。排除标准：学位论文、会议摘要和数据不完整的文献排除在外。两位研究人员独立入选文献，如意见不统一，经小组讨论后最终达成共识。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Ovid、万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库，检索日期：建库起至2019年5月。中文检索词为“红细胞分布宽度”、“心房颤动”。英文检索医学主题词和关键词为“atrial fibrillation”、“red blood cell distribution width”、“RDW”。不限制研究的语言和出版时间，手工检索纳入文献的参考文献。

1.3 数据提取两名研究者根据纳入标准独立提取数据，有争议的数据经过讨论最终达成共识。从纳入分析的研究中提取以下数据：第一作者、出版年份、国家、研究类型、样本大小、平均年龄、男性比例、平均随访时间、房颤类型、房颤导管消融方法、房颤的复发率。

1.4 文献质量评价为了减少不同研究设计之间的异质性，两名研究人员参照美国预防工作组[6]和循证医学工作组[7]指南对筛选出的文献进行独立评价。评价内容：①是否说明研究纳入和排除标准；②是否说明研究样本代表；③是否清楚描述研究样本选择；④是否完整描述临床和人口统计学变量；⑤是否有充足的随访时间；⑥对退出或失访病例是否有具体报道；⑦是否明确定义房颤类型；⑧是否明确定义结局指标及其测量方法；⑨是否描述混杂因素；评分＜5标准的研究质量为差，符合5～7标准的研究质量中等，符合≥8标准的研究质量为好。

1.5 统计学方法应用Stata 12.0软件分析。用I2检验来检测不同研究之间的异质性。当I2为50%～100%，P＜0.10时，表明研究间存在异质性。而当I2为0%～50%，P≥0.1时，表明研究间观察到异质性的可能很小。当研究间无统计学异质性，应用固定效应模型进行数据分析；若研究结局间存在异质性，应用随机效应模型分析。按研究设计（队列研究或病例对照研究），研究地域（亚洲和其他），随访时间（≥15个月或＜15个月），导管消融方法（冷冻消融和射频消融），房颤类型（阵发性房颤或其他类型）和样本量（＜200或≥200）进行亚组分析。通过漏斗图分析及Begg秩相关法评估发表偏倚，双侧P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果检索策略和研究选择过程详见（图1），检索式共检索得到864篇文献，其中中文文献478篇，英文文献386篇，去除重复文献144篇，通过阅读标题和摘要剔除明显不符合纳入标准的文献699篇，最后检索获取文献全文进行详细评估，最终有6篇文献[8-13]，共7项研究纳入Meta分析。纳入Meta分析的文献研究特征见（表1）。

图1 文献检索结果及流程图

2.2 Meta分析I2检验显示各个研究之间存在异质性（I2=83.4%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果示：与导管消融术后心房颤动未复发组相比，房颤复发组RDW水平更高（SMD=0.66，95%CI：0.33～1.00，P＜0.05），两组之间差异有统计学意义，森林图见图2。

2.3 亚组分析进行亚组分析以确定研究异质性的可能来源。按研究设计（队列研究或病例对照研究）、研究地域（亚洲和其他）、随访时间（≥15个月或＜15个月）、导管消融方法（冷冻消融和射频消融）、房颤类型（阵发性房颤或其他类型）和样本量（＜200或≥200）进行亚组分析，结果提示研究设计是造成不同研究之间异质性的可能原因（表2）。

2.4 发表偏倚RDW和心房颤动导管消融术后复发相关性研究的漏斗图结果基本对称（图3），Begg秩相关法检验P＞0.05，表明没有发表偏倚的可能性。

3 讨论

红细胞分布宽度是血常规中一项常规指标，反映了血液循环中红细胞体积变异性大小，临床常用于贫血的诊断鉴别诊断，近年研究表明RDW水平升高是各种心血管疾病（如心肌梗死[14,15]，心力衰竭[16,17]和心房颤动[18,19]）发病率和死亡率增加的独立预测因子。房颤是临床最常见的心律失常之一，其患病率及发病率随年龄增长逐年增加，严重影响了患者的生活质量，并增加了卒中，心力衰竭和死亡的风险[1]。导管消融术是房颤患者转复窦律的有效手段，对药物治疗无效且有症状的阵发性房颤指南推荐级别为Ⅰa类，然而消融术后仍存在一定的房颤复发风险。既往Meta分析[20]提示RDW是房颤导管消融术后复发重要的预测因子，但其未纳入中文研究文献。其次关于RDW与房颤导管消融术后复发不同的研究之间结果仍存在争议。本研究系统检索中文、英文数据库，共纳入1387例房颤患者，Meta分析结果示：RDW水平升高与房颤导管消融术后复发有关，可作为房颤复发强有力的预测因子，临床上可帮助医师识别房颤复发高危人群，术前及术后随访过程中及时关注并给予相关干预措施，对提高手术成功率、减少患者复发痛苦及经济负担具有一定指导价值。

表1 纳入研究的基本特征

图2 森林图结果

表2 亚组Meta分析结果

图3 房颤导管消融术后复发的漏斗图

RDW与房颤发生和维持之间具体机制目前尚不清楚。近年来研究提示RDW也是体内炎症及氧化应激的一种标志物[21,22]。炎症和氧化应激影响EPO释放使红细胞成熟障碍，未成熟的红细胞进入外周血液循环导致RDW水平升高[23,24]。其次，炎症和氧化应激也可通过影响红细胞铁代谢过程，进而红细胞成熟受损导致RDW水平升高。炎症及氧化应激还可通过降低红细胞的存活率导致红细胞体积变异性RDW增加[25]。此外，Patel等[26]研究提示当机体处在疾病状态时，红细胞清除半衰期延长继而引起RDW水平升高。RDW水平升高与炎症及氧化应激有关，而炎症及氧化应激在房颤的发展中起重要作用[27-29]。因此，升高的RDW与房颤的发生之间存在某种联系，具体机制尚不清楚，未来需要更进一步的基础研究来探讨。

RDW水平升高不仅是房颤发生的预测因子，也是房颤患者长期不良临床预后的独立预测因子。Kurt等[30]回顾性分析了583例房颤患者，结果发现在非贫血房颤患者中RDW增高与CHA2DS2-VASc评分显著相关，并且也是高CHA2DS2-VASc评分的独立预测因子。Lee等[31]共纳入的567例阵发性房颤患者，随访发现RDW是新发卒中的独立预测因子。Wan等[32]前瞻性随访300例房颤患者，中位随访3.2年，结果发现RDW对全因死亡率和主要不良事件也有独立预测价值。

本研究局限性在于纳入分析研究的质量及数量有限，未来RDW是否可作为房颤导管消融术后复发有效预测指标，需更大样本量及更高质量的临床研究来证实。