莫西沙星治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的研究进展

覃雅婷 张蕊君 杨斌

莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，被广泛用于治疗皮肤、软组织、腹腔和呼吸道感染[1-2]，可通过抗菌和抗炎作用，减少气道的细菌负荷和炎症，用于慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的治疗[3]。最新研究报道，在我国40岁及以上人群的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率为13.7%，全国患病总人数约为9 990万人，由此带来了沉重的经济和社会负担[4]。慢性阻塞性肺疾病的特点是频繁急性发作和下呼吸道感染，这也是严重COPD患者住院和死亡的最常见原因[5-7]。为更好地了解莫西沙星在AECOPD治疗中的应用情况，本文就莫西沙星治疗AECOPD的作用机制、临床效果及安全性做一综述。

1 莫西沙星治疗AECOPD的相关机制

1.1 降低炎症因子水平，减轻炎症反应

目前尚不明确COPD气道炎症反应的机制，但大多数学者认同多种炎性介质和细胞因子共同参与COPD患者气道的非特异性炎症反应，其中血清C反应蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在炎症反应及免疫调节中发挥重要作用[8]。下呼吸道感染引起的气道炎症是慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要病因[9]。有研究结果显示，当AECOPD伴有呼吸道感染时，气道内新菌株出现或细菌负荷增加，病毒及细菌炎性坏死物释放出IL-8、TNF-α等因子，引起血清IL-8、TNF-α水平的升高[9]。IL-8是激活和诱导中性粒细胞变形的细胞因子，可使多种炎症细胞发生脱颗粒，从而释出溶酶体；TNF-α参与机体的多种炎症及免疫调节反应[8]。在COPD患者中，IL-8及TNF-α水平随着肺功能损伤严重程度的增加而不断升高[9]。TNF-α是COPD的诱导、启动因子，通过过度合成与释放IL-8引发炎症，二者共同促进了机体炎症反应过程增强和放大，在AECOPD的发生、发展中具有重要意义[9]。

一项共纳入156例AECOPD患者的研究发现，急性炎症期AECOPD患者体内血清超敏C-反应蛋白（hs-CPR）浓度可在4～6 h升高，48 h内即可达到血液峰值，且随着炎症的消退，hs-CPR浓度逐渐下降。结果显示，观察组在综合治疗基础上加用莫西沙星静脉滴注，治疗8 d后，患者血清hs-CPR、IL-8、TNF-α较治疗前降低且明显低于对照组（P＜0.05），并且具有组织修复能力的前白蛋白（PA）相比对照组明显升高（P＜0.05）[8]。熊天增[10]在研究中共纳入113例AECOPD患者，根据治疗方案的不同分为莫西沙星组（n=62）和左氧氟沙星组（n=51），结果表明与左氧氟沙星组对比，莫西沙星组治疗后hs-CPR降低更加显著。新近研究研究显示，莫西沙星治疗AECOPD效果较左氧氟沙星能够显著降低WBC和CRP、IL-6等炎症反应因子的水平[11]。由此提示在抗炎效果方面，莫西沙星优于左氧氟沙星，这是莫西沙星治疗AECOPD效果更佳的重要机制之一。

1.2 有效清除病原菌

AECOPD的常规治疗包括抗生素、支气管扩张剂、糖皮质激素、氧疗和通气等[12]。研究报道约有一半AECOPD由细菌感染引起[13]，其中流感嗜血杆菌是最常见的病原体[14]。作为一种广谱抗生素，莫西沙星对包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、非典型病原体和厌氧菌在内的细菌均有杀菌活性，其灭菌谱几乎包括所有与AECOPD相关的细菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉氏菌、大多数金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等[15]。大量研究结果表明，与临床上其他常用的抗生素相比，莫西沙星治疗AECOPD的细菌清除率更高。一项随机、双盲、双模拟、设置对照的MAESTRAL（the Moxifloxacin in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis Trial）研究共纳入1 352例AECOPD门诊患者，该研究将细菌学数据结果与临床多个指标共同分析。结果显示，对实际符合方案（per protocol，PP）组和意向治疗方案（intent-to-treat，ITT）组痰液中分离出的所有病原体，莫西沙星组细菌清除率均高于阿莫西林/克拉维酸组（PP：70.4% vs 64.4%，P=0.078；ITT：66.0% vs 58.8%，P=0.026）。MAESTRAL研究结果还表明，相比阿莫西林/克拉维酸，莫西沙星对AECOPD最常见的病原体流感嗜血杆菌清除率也更高，二者清除率分别为89.2%和66.7%（P=0.002）[16]。林其昌等[17]采用前瞻性、多中心、随机对照方法，共收集202例需要抗生素治疗的AECOPD患者，研究发现细菌清除率莫西沙星组为51.9%（14/27），头孢哌酮/舒巴坦为48.3%（14/29），差异无统计学意义（P＞0.05），说明莫西沙星的细菌清除率与头孢哌酮/舒巴坦相当。另有研究发现，在临床上莫西沙星组细菌清除率可达到84.38%（27/32），明显高于左氧氟沙星组的61.54%（16/26），差异有统计学意义（P＜0.05）[10]。

莫西沙星药物动力学研究指出，给药结束时血中莫西沙星的平均最大浓度为（5.9±0.9）mg/L；给药后3.5 h，痰或支气管分泌物中莫西沙星浓度达到（4.5±2.2）mg/L；血浆和支气管分泌物平均总AUC分别为（45.1±10.1）和（40±17.9）。该研究发现莫西沙星在支气管分泌物的平均渗透率非常好，为（0.9±0.4）。这些结果进一步阐释了莫西沙星细菌清除率较高的原因[18]。综上所述，莫西沙星相比临床常用的阿莫西林/克拉维酸和左氧氟沙星等抗生素有更显著的抗菌作用，不仅可以用于AECOPD患者的治疗，还可以考虑用于预防COPD病情的加重。

2 莫西沙星的临床效果

2.1 改善患者肺功能

COPD患者病情反复急性加重会导致肺功能降低，所需恢复时间延长，生存质量和5年生存率也会因此下降[2，6]。一项前瞻性观察性研究共纳入64例细菌来源中度恶化COPD患者，用莫西沙星治疗后，患者肺功能指标得到明显改善：FVC占预计值百分比（FVC%pred）从（69.4±8.7）%提高到（74.3±9.1）%；FEV1占预测值百分比（FEV1%pred）从（50.1±7.4）%变为（54.7±6.7）%；25%到75%肺活量平均呼气流量实际值与预计值之比（MEF25%～75%pred）从（62.4±10.8）%升至（68.1±11.2）%，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），说明经治疗患者肺功能得到改善[15]。MAESTRAL试验结果表明，和阿莫西林/克拉维酸组相比，莫西沙星在K-M曲线所有时间点上FEV1和FEV1%pred均存在更大改善的趋势[19]。熊天增等[10]研究结果也一致表明，莫西沙星治疗后AECOPD患者FEV1与FEV1/FVC均有所提高，而且治疗后莫西沙星FEV1和FEV1/FVC明显高于左氧氟沙星组，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，莫西沙星还可以达到将AECOPD患者呼吸困难改善率及6 min步行距离增加率分别提高至72.86%和64.29%的良好效果[9]。因此可以认为，莫西沙星能有效改善AECOPD患者肺功能，缓解患者临床症状。

2.2 提高临床疗效和改善预后

研究发现，在对照组使用常规治疗方案基础上，观察组使用莫西沙星的临床有效率为95.71%，明显高于对照组（P＜0.05）[9]。Minov等[15]研究结果表明，门诊中度AECPOD患者使用莫西沙星治疗后，总有效率达到84.3%（54/64），其中以莫西沙星用作初始抗生素的临床有效率为83.9%（26/31），在用另一种抗生素治疗失败后使用莫西沙星的临床有效率为84.8%（28/33）。林其昌等[17]发现临床使用莫西沙星治疗AECOPD患者有效率为90.2%（92/102），而使用头孢哌酮/舒巴坦治疗的有效率为88.0%（88/100），两种药物临床疗效比较差异无统计学意义（P=0.616），但在抗生素使用时间及住院天数方面，莫西沙星组较头孢哌酮/舒巴坦组均明显缩短，两种抗生素使用时间分别为（6.7±2.2）、（8.7±2.3）d，住院天数分别为（8.7±2.4）、（11.7±3.0）d，差异均有统计学意义（P＜0.01）。柯剑辉[20]研究共纳入134例COPD急性加重期患者，结果显示莫西沙星临床有效率明显高于左氧氟沙星组（97.0% vs 82.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

由于AECOPD患者治疗期间常常使用吸入性的糖皮质激素，因此可能会影响免疫系统对细菌的清除，导致病原体根除不完全从而引起复发[18]。MAESTRAL试验结果表明，与阿莫西林/克拉维酸相比，莫西沙星在第8周治疗失败/复发率显示出非劣效性。并且对于痰中细菌培养阳性的患者，莫西沙星在治疗中的临床失败率显著低于阿莫西林/克拉维酸，其中PP患者分别为19.2%和26.1%[90%CI（-15.0，-0.75），P=0.030]，ITT患 者 分 别 为 19.0% 和25.4%[95%CI（-13.9，-1.44），P=0.016][19]。另一项多中心、双盲、随机、对照研究（MOSAIC）比较莫西沙星5 d疗法和阿莫西林、头孢呋辛酯或克拉霉素7～10 d疗法分别用于治疗AECOPD患者的疗效。该研究结果表明，莫西沙星5 d疗法的细菌清除率和临床治愈率更高，而且和标准治疗方案比较，莫西沙星5 d疗法起效更快，复发率更低，能够显著延长发作间歇期，降低患者住院次数，可以显著改善COPD患者的长期预后[17]。也有少数研究表明，莫西沙星有效率较高，但和对照组左氟氧沙星和头孢类抗生素比较差异无统计学意义[20-22]。

总的来说，近年来越来越多的研究结果表明，临床上使用莫西沙星治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期效果显著，尤其是针对反复发作、需要住院治疗或者有其他基础疾病的中重度AECOPD患者[23]，其临床有效率高，疗效确切而且预后良好。

3 安全性研究

3.1 莫西沙星药理学特点

莫西沙星是第四代呼吸类喹诺酮药，其生物利用度可高达90%，血浆蛋白结合率约为50%，对肺组织渗透性好，在呼吸道组织中的浓度高于血液中的浓度[15，24]。临床上COPD患者常合并其他系统的疾病，而莫西沙星可经肝脏和肾脏两条途径排泄，无需经细胞色素P450酶代谢途径，对肝肾功能和糖代谢影响较小，因此莫西沙星对合并有肝功能或肾功能受损的患者安全性较高[25]。和传统喹诺酮类抗生素相比，莫西沙星在其C-8位引入甲氧基，可同时对细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ等靶酶产生抑制作用，在增强抗厌氧菌活性的同时，还极大地降低了潜在光毒性[10]。C7处的大双环稠合环和C8处的甲氧基共同赋予了莫西沙星避免耐药突变体选择的特性，独特的化学结构将有利于避免治疗过程中相关耐药菌的出现[26]。

3.2 莫西沙星相关不良反应

莫西沙星的常见不良反应包括腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、视力模糊、焦虑和皮肤瘙痒等，治疗期间可能出现的严重不良反应有严重的腹泻、急性过敏反应、结缔组织异常（肌腱断裂和关节异常）、肌肉疼痛、精神错乱、情绪激动、抑郁和QT间期延长等[15]。并且莫西沙星与其他药物联合使用不易发生药物不良反应[20]，老年人对莫西沙星耐受良好[26]。据文献报道莫西沙星的严重不良反应发生率仅为0.15%[15]。近年来，大多数研究表明莫西沙星用于治疗 AECOPD 的不良反应发生率为 0～13.0%[15，25，27]，部分研究结果显示莫西沙星和对照组抗生素不良反应发生率比较差异无统计学意义[9，17，28]。由此可见，莫西沙星不仅具有优良的药代动力学特性，而且安全性与耐受性良好。

4 结语和展望

全球慢性阻塞性肺疾病倡议（2019 GOLD）和世界卫生组织（WHO）定义慢性阻塞性肺疾病为以持续的呼吸道症状和气流受限为主要特征的常见可预防、可治疗的疾病，该病与呼吸道和肺部对有害颗粒或气体的慢性炎症反应相关[29]。COPD患者由于长期使用吸入性糖皮质激素治疗，容易导致局部免疫功能低下，更易发生感染[16]。在临床工作中，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）主要是由细菌感染诱发。过去左氧氟沙星是呼吸道感染初始治疗的推荐用药，但近年来由于细菌耐药等问题，左氧氟沙星对呼吸道感染的控制效果不够理想[10]。目前国内外多数研究一致认为，针对AECOPD患者使用莫西沙星，临床疗效更为显著。莫西沙星不仅可有效减轻炎症反应，抗菌效果好，而且安全性较高，有助于缩短COPD急性发作病程，改善患者预后，对于提高AECOPD患者的治疗效果有重要意义。COPD患者在非急性加重期是否需要使用抗生素来预防急性发作、提高生活质量仍存在一定争议[3，30-31]，还需要更多的研究来证实并指导临床实践。临床上使用莫西沙星治疗AECOPD的机制、用法用量和安全性仍需进一步的研究探索，在保证用药安全性的前提下发挥莫西沙星对AECOPD的治疗作用，将有助于提高临床治疗效果、改善AECOPD患者预后及提高生存质量，笔者认为莫西沙星的药物应用价值值得在临床上推广。