中药经JAK-STAT 信号通路治疗类风湿关节炎的研究进展

高 飞 包书茵 奥乌力吉

1.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江哈尔滨 150040；2.内蒙古民族大学医学院，内蒙古通辽 028000；3.内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古通辽 028000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是自身免疫疾病中常见的炎症关节病，可导致软骨和骨骼损伤以及残疾[1]。药物治疗主要包括缓解病情抗风湿药、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等，但往往伴随着白细胞和血小板减少、肝功能损害、药物依赖等副作用[2]。JAK-STAT 信号通路是许多促炎性细胞因子发挥作用的主要途径之一，参与调节RA 的病理生理过程。本文将近年来中药经JAK-STAT 信号通路治疗RA的研究进展进行综述，旨在为中药治疗RA 的相关研究提供参考。

1 JAK-STAT 信号通路概述

JAK-STAT 通路主要由酪氨酸激酶相关受体、JAKs 和STATs 三个部分构成。JAK 是JAK/STAT 通路的主要发起者，由四个成员组成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是非受体蛋白酪氨酸激酶，能够通过转磷酸化或自磷酸化使酪氨酸残基磷酸化[3]。STAT 处于JAK下游，是细胞质信号介质和核转录因子。在激活之前，以非活性蛋白的形式存在于细胞质中。在激活JAK相关的细胞因子受体后，STATs 结合有活性的磷酸化受体，进而被JAKs 磷酸化。随后，STATs 被二聚化并从胞质溶胶转移到细胞核，与同源启动子元件结合，从而调节基因表达[4]。

2 JAK-STAT 信号通路与RA

功能失调的JAK-STAT 信号通路能够使RA 成纤维样滑膜细胞过度增殖，从而促进滑膜炎、软骨降解及骨质破坏。白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-10 及干扰素（interferon，IFN）等致病因子通过不同途径激活JAK-STAT 信号通路，从而在RA 疾病进展中发挥生物作用[5]。

3 中医药经JAK-STAT 信号通路治疗RA 研究进展

RA 属中医“痹症”范畴，在《素问·痹论》中记载“风寒湿三气杂至，合而为痹也”；《医林绳墨·痹》：“久风入中，肌肉不仁，所以为顽痹者也。”中医认为RA主要是由风、寒、湿侵袭人体，加之正气不足或脏腑功能失调而致。中医善以宣痹止痛、祛风除湿为治疗原则加以辨证施治，随着现代研究高速发展，诸多学者将临床经验深入到机制研究，取得了一定进展。

3.1 中药提取物

刘玉等[6]研究发现，经体外培养的RA 成纤维样滑膜细胞受白花丹素干预后，JAK2/STAT3 蛋白水平明显降低。胶原诱导性关节炎（collagen induced arthritis，CIA）大鼠成纤维样滑膜细胞经体外给予苦参碱后，JAK2、STAT1/3 的磷酸化水平下降[7]。研究证实白藜芦醇能够抑制CIA 大鼠滑膜组织STAT1 及STAT3蛋白的激活，从而降低RA 成纤维样滑膜细胞增殖活力并诱导其凋亡[8]。采用黄芩苷对CIA 大鼠进行干预后，其关节滑膜组织p-JAK/JAK、p-STAT3/STAT3 显著降低，说明黄芩苷通过抑制JAK-STAT 信号通路发挥作用[9]。实验证实羌活醇能够与JAK2/3 直接结合，从而抑制JAK-STAT 信号通路[10]。仙茅苷可降低CIA大鼠的爪肿胀和关节炎评分，并显著抑制JAK1、JAK3和STAT3 的蛋白表达水平[11]。肉桂醛通过降低血清IL-6 水平，抑制JAK2、STAT1 和STAT3 的磷酸化，调控JAK、STAT1/3 信号通路的激活，进而降低关节炎的严重程度[12]。绿原酸和木犀草素是金银花的主要成分，实验证实，两者可协同诱导IL-1β 刺激的RSC-364细胞凋亡，同时JAK1、STAT3、p-STAT3 表达均显著降低[13]。Wang 等[14]发现，姜黄素可能通过减弱JAK2磷酸化，下调STAT1 和STAT3 的DNA 结合活性，成纤维样滑膜细胞增殖和DNA 合成。徐文俊[15]发现，青藤碱能够抑制CIA 小鼠滑膜细胞中p-JAK1、p-STAT1、p-STAT3 表达水平，从而发挥治疗RA 的作用。Su 等[16]通过实验研究证实CIA 大鼠经西藏猫乳干预后，JAK2和STAT3 的mRNA 和蛋白水平均显著降低。邓龙飞等[17]发现，威灵仙总皂苷对于佐剂性关节炎大鼠具有抗炎作用，其机制可能与抑制佐剂性关节炎大鼠JAK2、STAT3 mRNA 表达，并降低p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3 相对表达有关。范为民等[18]发现，经汉防己甲素干预后，佐剂性关节炎大鼠JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3 蛋白表达量减少，证实汉防己甲素可以抑制JAK2/STAT3 信号通路激活，进而减轻滑膜炎症，改善滑膜血管新生。另有研究表明，芫花素对佐剂性关节炎大鼠JAK2、STAT3 的表达及磷酸化有明显的抑制作用[19]。

3.2 中药复方/制剂

闫国强等[20]证实，与模型组相比，通痹胶囊能够有效降低佐剂性关节炎大鼠血清及滑膜组织中IL-6、IFN-γ 水平，并抑制滑膜组织中JAK2、STAT3 蛋白磷酸化。痹证宁方联合甲氨蝶呤干预风寒湿痹证CIA 大鼠后，能够抑制JAK3、STAT3 合成，从而抑制JAKSTAT 信号通路[21]。何莲花等[22]通过体外实验证实，二妙散能够显著下调肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 诱导的RA 成纤维样滑膜细胞中JAK1、STAT1、STAT6 的磷酸化表达水平。实验表明，随着风湿定胶囊剂量的增加，RA 大鼠足肿胀体积均逐渐减小，关节滑膜组织中p-JAK3、p-STAT3 的蛋白表达水平均逐渐下调，提示风湿定胶囊可能通过调控JAK/STAT 信号通路，进而发挥其抑制炎症、延缓关节破坏的作用[23]。桂昆风湿合剂含药血清能够使成纤维样滑膜细胞促凋亡蛋白Bax 和caspase-3 表达升高，抗凋亡蛋白Bcl-2 表达降低，并抑制p-JAK2、p-STAT3 表达[24]。杨爽[25]采用Western blot 检测TNF-α 刺激后的MH7A 细胞，经桂枝芍药知母汤处理后JAK2、STAT3 蛋白表达有降低趋势，并具有浓度依赖性。王永辉等[26]研究发现，风湿宁胶囊可促进寒湿痹阻型RA 模型大鼠负反馈调节因子SOCS3 蛋白及mRNA 的表达，抑制JAK2、STAT3 蛋白及mRNA 的过表达，可能是其治疗RA 的重要机制之一。姜玉宝[27]通过实验证实断藤益母汤干预组CIA 大鼠JAK2、STAT3 的基因和磷酸化水平较模型组降低，说明断藤益母汤对JAK/STAT通路有抑制作用。五味温通除痹胶囊可改善佐剂性关节炎大鼠关节软骨损伤程度，抑制JAK2、STAT3 mRNA的表达及磷酸化[28]。Li 等[29]研究发现，新痹通灵能够抑制CIA 大鼠IL-1β 和IL-6 水平，并显著提高IL-10和IL-4 水平，体外实验进一步证明新痹通灵对成纤维样滑膜细胞增殖和凋亡的影响是通过抑制p-JAK2和p-STAT3 的水平来实现。二十五味驴血丸是一种传统的藏族专利处方药，实验证实其能够显著降低CIA大鼠血清促炎性细胞因子（TNF-α、IL-6 和IL-17）水平，而抗炎细胞因子IL-10 则显著增加，Bax、SOCS1 和SOCS3 蛋白表达水平上调。同时，滑膜组织中p-JAK2/JAK2 和p-STAT3/STAT3 蛋白水平显著降低，进而抑制滑膜组织的炎症反应并诱导细胞凋亡[30]。Yang 等[31]发现，蒙药中伦阿汤可抑制CIA 大鼠成纤维样滑膜细胞增殖，并降低JAK2、STAT1 和STAT3 mRNA 的表达以及磷酸化JAK2、STAT1 和STAT3 蛋白水平。

4 小结及展望

中药单体及复方/制剂在治疗RA 方面已经取得了令人瞩目的成果，从中医中药中寻找成本低、疗效好、副作用小的治疗方法已成为RA 患者及研究学者的一种迫切需求。而将JAK-STAT 信号通路作为切入点，筛选临床中应用有效的单味中药或复方，借助现代实验室技术，从多角度深入研究，对挖掘中医药治疗RA 的潜在价值具有重要意义。