移植物抗宿主病的口腔表现与研究进展

王琳 董恒

作者单位：116021 大连市口腔医院牙周黏膜科(王琳),口腔外科(董恒)

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT) 是目前治疗造血系统恶性肿瘤的重要手段,移植物抗宿主病(graftversus-host disease,GVHD)的病因尚不明确,目前较公认的是移植术后供体T 淋巴细胞识别宿主抗原触发免疫反应,最终攻击宿主组织器官造成的一种临床综合征,是常见且严重的并发症之一,约见于40%～60%的allo-HSCT 患者,死亡率可达15%,为该群体非复发性死亡的首要原因［1］。GVHD 常累及的组织器官包括皮肤、口腔、眼睛、肝脏、胃肠道、肌肉骨骼、肺、造血系统及泌尿生殖系统等［2-4］。传统分为急性GVHD(acute GVHD,aGVHD) 和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD),前者多发生在移植后100 d 以内,常累及皮肤、胃肠道及肝脏,后者多发生在移植后100 天后,使多器官受累［5］。但最新美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)共识指出,aGVHD与cGVHD 应根据临床症状和病理等进行区分,不能仅依据移植术后的发病时间［6］。据统计,约30%～70%接受allo-HSCT 的患者术后将缓慢地发展为cGVHD,症状持续存在,需长期多学科综合治疗。口腔症状多出现在早期,较为常见,通常影响患者的生存质量与整体健康状况,因此口腔科医生在诊疗GVHD 中起着不可或缺的作用。

1 发病机制

GVHD 病因尚不十分明确,较公认的是术后同种异体的供体T 淋巴细胞识别宿主抗原,触发免疫反应并引发炎症,最终攻击免疫受损的宿主器官所致。

1.1 aGVHD 发病机制 aGVHD 的进展过程包括以下几个阶段,首先,移植前的放疗和化疗会导致组织损伤,释放大量外源性与内源性免疫应答分子激活剂,使组织相容性复合体抗原(MHC)及粘附分子的表达增加,供体T 淋巴细胞对宿主同种抗原的识别能力提升［7,8］；随后供体T 细胞与宿主抗原递呈细胞(APCs)在allo-HSCT 后相互作用,激活供体T 细胞并产生辅助性T 细胞(helper T cell,Th),如Th1 和Th17 细胞等亚群［9］；最后效应T 细胞作用于靶器官,造成组织损伤。

1.2 cGVHD 发病机制 cGVHD 的主要病理生理过程如下,首先,细胞毒性物质及aGVHD 造成的组织损伤启动先天性免疫应答,炎症介质被释放进入胞外及循环系统；随后启动适应性免疫应答,使Th1、Th2 和Th17 等细胞上调,进而免疫细胞调节因子减少,调节性T 细胞(Treg)水平降低。研究表明Th1 细胞主要分泌白细胞介素(IL)-2、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,参与cGVHD 的发生与维持,Th2 细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 等,参与疾病的进展过程,Th17 参与介导IL-23 及转化生长因子-β(TGF-β)等,在aGVHD 和cGVHD 患者体内均可见细胞比例的增加［10］；最终巨噬细胞使成纤维细胞活化,产生胞外基质及胶原,促进组织异常修复,造成组织器官的破坏。

2 临床表现

GVHD 常使多器官受累,口腔是GVHD 经常侵犯的部位之一,仅次于皮肤,文献报道约45%～83%的cGVHD 患者会发生口腔病损［3］。通常aGVHD 在口腔无特征性病损,常见口腔黏膜红斑、糜烂、溃疡、牙龈炎及口干等,常伴有剧烈疼痛［10］。而cGVHD 在口腔受累较广泛,可累及口腔黏膜、唾液腺、骨骼肌肉等。

2.1 口腔黏膜病变 口腔黏膜通常是GVHD 的首发病损,甚至是全身唯一受累的部位,也是cGVHD 患者最常见的并发症,黏膜常见苔藓样改变,白色或灰白色花纹呈网状、树枝状、环状或半环状等,也可表现为过角化斑块(白斑)、红斑、溃疡(溃疡较大时表面可覆盖假膜)及萎缩等,颊、唇及舌黏膜是最易受累的部位,当进食辛辣或刺激性食物时会出现敏感或疼痛症状,如侵犯牙龈多表现为剥脱样病损、苔藓样变等。

2.2 唾液腺功能障碍 cGVHD 常累及唾液腺,发病率高,腺体主要表现为舍格伦样症状,存在淋巴细胞浸润,临床症状为唾液量少、口干、味觉异常、发音或咀嚼吞咽困难等,由于口腔缓冲能力与抗菌能力减弱,造成龋齿指数升高,口腔念珠菌感染风险增加等。此外,因唾液粘稠度高,导管易阻塞等原因,一些小唾液腺,常见腭腺,易出现无痛性、反复发作的浅表黏液囊肿,唇舌也偶有发生。

2.3 硬化症 长期活跃的cGVHD 患者可出现多种晚期并发症。硬化是一种较罕见的并发症,严重影响患者的生存质量。其中肺损害是最为严重的,皮肤硬化表现为皮肤的广泛纤维化,出现呼吸困难、活动受限。累及口腔的硬化症主要表现为口腔黏膜下纤维化、张口受限、舌运动受限,严重者有进食和语言功能受损、疼痛、易患慢性溃疡、牙龈萎缩及前庭深度丧失等,通常口腔卫生状况不佳,易伴发感染和全身营养不良等情况。

2.4 实体瘤 继发性恶性肿瘤是严重的晚期并发症,是allo-HSCT 术后导致患者非复发性死亡的主要原因,较为罕见,与长期存在的cGVHD 及免疫抑制相关,多为血液恶性肿瘤、实体瘤等,实体瘤在移植术后10 年的发生率为 2%～6%,15 年为6%～13%,1/3 发生于皮肤与口腔,口腔多为鳞状细胞癌,舌颊黏膜最常受累,存在多发与复发可能,预后不佳,因此需要长期随访。

3 诊断依据

GVHD 的口腔临床诊断需结合病史、口腔临床表现及特征,cGVHD 口腔典型特征包括：①苔藓样变；②过角化斑块；③关节硬化引起的张口受限,若存在其中1 个典型特征,即符合cGVHD 的口腔诊断标准。非典型特征包括口腔干燥、黏液囊肿、黏膜萎缩、溃疡等,非典型特征则至少需要1 个不同器官的特异性辅助检查,如组织病理学、实验室或放射线检查等,若无其他脏器受累,则需要口腔组织的病理学检查方能确诊。

NIH 提出cGVHD 的口腔组织病理学标准,主要表现为淋巴细胞浸润并伴有不同程度的细胞凋亡,可见凋亡小体,唾液腺小叶内导管浸润损伤,管周基质纤维化,腺泡炎症性破坏。

4 治疗

4.1 系统性治疗 目前尚无治疗GVHD 的特效药物与标准方法,系统性治疗常用于多器官受累的广泛cGVHD,NIH 推荐的一线治疗方法为皮质类固醇,与其他免疫抑制剂相比,其作用迅速,适用于重症患者,同时可选择性应用钙调神经磷酸酶抑制剂,以抑制供体T 淋巴细胞的增殖。但长期应用免疫抑制剂易引起诸多并发症,如继发感染、骨质疏松、高血压、高血脂、高血糖、缺血性坏死及肾衰竭等,为减少长期使用皮质类固醇的相关风险,可辅助应用二线治疗方法如体外光分离置换法(extracorporeal photopheresis,ECP),二线治疗药物包括雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂西罗莫司、依维莫司,腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁、络氨酸激酶抑制剂伊马替尼等；三线治疗药物包括抗代谢药物麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；其他还包括羟氯喹、环磷酰胺、利妥昔单抗及小剂量IL-2 等。值得注意的是,小剂量mTOR 抑制剂、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等治疗激素抵抗性cGVHD 的疗效已在多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验中得到证实。

ECP是目前应用于难治性cGVHD的二线治疗方法,其主要机制为白细胞亚群凋亡、抑制促炎细胞因子或增加抗炎细胞因子等,过程包括白细胞分离和光动力治疗,是较为安全有效的治疗方法,能降低长期免疫抑制引发的风险,提高患者的生存质量。

有研究显示［9］,0～60%的患者对皮质类固醇耐药,长期预后不佳,近年来对于难治性cGVHD,间充质干细胞(MSC)疗法是研究的热点,MSC 是一类具有自我更新和多向分化潜能的非造血干细胞,具有显著的双向免疫调节特性,能够抑制活化淋巴细胞的增殖,2004 年MSC 首次成功用于治疗GVHD；吴常青［10］用MSC 治疗cGVHD 患者,总缓解率可达87%,虽不断有文献证据支持MSC 治疗cGVHD 的有效性与安全性,但该细胞治疗的疗效仍有待进一步阐明。

4.2 口腔治疗 NIH 根据患者病损程度提出了cGVHD 的口腔评分标准,包含四个等级：0 分代表无症状；1 分代表轻度损害,不显著影响口腔摄入功能；2 分代表中度损害,口腔摄入功能部分受损；3 分代表重度损害,大部分口腔摄入功能受损,该标准用于指导临床治疗［6］。aGVHD 的口腔治疗以缓解局部急性症状为主,cGVHD 的口腔治疗目的主要包括：①缓解不适症状,维护口腔功能；②预防口腔继发感染,如单纯疱疹病毒(HSV)及念珠菌等；③早期发现口腔癌。

在全身应用免疫抑制剂同时,口腔通常以局部治疗为主,常用皮质类固醇药物,包括地塞米松、布地奈德、曲安奈德含漱液或软膏,可配合应用高效能的钙调神经磷酸酶抑制剂,如他克莫司等。唾液腺疾病的治疗目标为提高舒适度、降低患龋风险,药物包括胆碱能受体激动剂毛果芸香碱、增加唾液分泌的盐酸西维美林、人工唾液等。患者需保持良好的口腔卫生,定期口腔检查以及应用氟化物防龋等。

5 小结

GVHD 是一种复杂且具有潜在破坏性的allo-HSCT并发症,近年来治疗GVHD 的研究热点已从免疫抑制转向分子信号通路,但仍需要大规模临床试验去证明新方法的疗效或可能存在的不良反应等。通常该疾病的发展进程、严重程度、肝肺受累情况等决定了患者的生存率,但在多数多器官受累的cGVHD 患者中,口腔病损都相对较轻,可影响功能,但多不影响生存,口腔科医师应积极与多学科协作,合理规范用药,不断提高HSCT 患者的生存质量。