新生儿听力筛查的研究进展

许其华 苏俊

2010年，根据第六次全国人口普查可知，我国的残疾人总数约为8 502万人，其中听力言语障碍的总人数约2 780万，患病率达到2.18%，先天性听力障碍发病率为1‰～3‰，每年新增听力障碍的儿童超过30万，其中新生儿约2.3万，是世界上听障儿童数量最多的国家之一[1]。先天性听力障碍可能由一种或多种因素引起，孕妇孕期感染、使用某些药物，新生儿早产、缺氧等非遗传因素是导致新生儿听力障碍的高危因素[2]，但至少50%的病例与遗传因素相关。先天性听力障碍影响深远，它不仅影响语言的习得，而且可能会阻碍认知发育，影响儿童的身心发展和生活质量。通过听力筛查及早发现，有针对性的干预可以大大减少先天性听力障碍造成的负面影响[3]。目前国内外新生儿听力筛查包括常规新生儿听力筛查、基因筛查、巨细胞病毒检测。

1 常规新生儿听力筛查方法

多个国家制定了常规新生儿听力筛查方法，采用耳声发射（otoacoustic emissions，OAEs）和/或自动听性脑干反应（auotmatic auditory brain stem，AABR）测试作为筛查项目，二者作为无创记录，操作方便，大量研究表明二者结合，能有效且较准确地识别大多数听力受损的新生儿[4]。

OAEs是由Kemp[4]（1978）提出的，是目前应用最广泛的听力学检查方法，包括自发性耳声发射和诱发性耳声发射，其中诱发性耳声发射包括瞬态诱发耳声发射、畸变产物耳声发射、刺激频率耳声发射和电诱发耳声发射。耳声发射是由于耳蜗外毛细胞的运动引起基底膜发生振动，产生的机械能，通过中耳传播至外耳道，利用敏感麦克风记录到的信号[4]。检查结果一般采用信噪比来判断，并且观察潜伏期和幅值是否异常。目前临床应用最广泛的是瞬态诱发耳声发射和畸变产物耳声发射，此外，也可使用对侧声抑制耳声发射，通过给对侧耳白噪声，来记录上橄榄复合体对一侧耳蜗外毛细胞的声音放大作用的抑制效果，以潜伏期和幅值的变化来评估听觉传出系统功能[5-6]。

听性脑干反应（audiotry brain stem，ABR）由Jewett等[7]（1970）首次记录到，是一种听觉诱发电位，通过给予刺激声，包括click声、短纯音、chirp声等在头皮记录到的电位，能够反映从外周到脑干整个听觉通路的功能，其常通过波峰、波间潜伏期来判断，目前对于ABR各波起源尚不明确，但I波最可能来源于听神经。因此通过记录ABR波形或潜伏期来检查听觉通路的完好性，还可用于客观听阈的评估。其中AABR相对于ABR，克服了传统ABR测试费时、对波形的鉴别主要依赖于测试者经验等缺点[8]，适合于新生儿听力筛查，但AABR的通过标准不同，直接影响其敏感性和特异性，在对高危儿童或筛查时扫描次数明显增加的新生儿，有必要进行随访避免假阴性。

临床上使用OAEs比AABR更方便，但OAEs只能反映耳蜗毛细胞的功能状态，存在漏诊的可能；同时OAEs的信号本身微弱，易受外界环境噪声、新生儿外周听觉细胞发育特点等影响[9]，从而导致误诊；AABR能自动检测判别，能更好地评估听觉系统，已成为评估和确认新生儿听力筛查失败的金标准[10]。但其耗时相对较长，需要新生儿保持镇静状态，且结果容易受伪迹等干扰，难以准确分辨波形[11]。

常规新生儿听力筛查方法在我国已普遍开展，作为目前通用的新生儿听力筛查方法，具有较高便捷性和准确性，但由于使用的测试方法等因素，无法检测到轻度听力障碍，并且部分疾病例如听神经病，可能会造成结果假阳性，并不能单单依靠OAEs和AABR进行筛查。

2 基因筛查

遗传是导致先天性听力障碍的重要因素之一，研究已经明确基因和听力的关系，半数的听障儿童是由致聋基因引起，主要包括：常染色体显性、常染色体隐性、性连锁和线粒体遗传[12]。目前发现的致聋基因近300种，包括：SLC26A4、GJB2、GJB3等耳聋相关基因。基因芯片、基因Sanger测序、目标耳聋基因靶向捕获测序、全外显子组测序及全基因组测序等，但目前临床上应用较多的是前三种[13]。

对致聋基因的筛查不仅要针对新生儿还包括携带者即其父母，在新生儿出生时采集脐静脉血或出生后采集足跟血，提取DNA进行检测，用聚合酶链反应PCR扩增目的片段区域并加入引物，根据不同引物扩增产物的质荷比不同，来判断有无碱基突变[14]。携带者基因筛查是用来检测夫妻耳聋基因遗传的风险，特别是自己有听力障碍、有听障家族史或已生育过听力障碍患儿的夫妇，在孕前进行致聋基因筛查，可以预防或减少听障患儿的出生。其中孕期是携带者筛查的最佳时间节点，了解夫妻双方携带致聋基因的风险，在孕前或孕期给予建议，有效降低听障新生儿的出生概率[15]。另外研究已表明人工耳蜗的植入效果和致聋基因密切相关，目前发现GJB2、SLC26A4基因突变的患者人工耳蜗植入效果较好，其他携带致聋基因的患者植入效果还需进一步研究[16]，在人工耳蜗植入资格评估时可以通过基因库查找了解相关基因。

基因筛查技术能更好地弥补常规新生儿听力筛查的不足，不仅能有效了解新生儿听力受损的风险，还能为后期是否进行人工耳蜗植入提供依据。但由于费用、伦理等问题基因筛查目前并未在国内外普遍开展，对公共卫生基础设施进行升级和资源配置，将常见致聋基因的检测纳入常规听力筛查，能有效提高健康新生儿的出生率。

3 巨细胞病毒检测

先天性巨细胞病毒感染也是导致儿童听障的另一个重要因素，研究表明其不仅是造成先天性也是迟发性听力障碍的主要原因[17]。听力丧失的速度会随着年龄的增长而增加[18]，由于许多感染巨细胞病毒的儿童无症状或无特异性症状，因而对其的诊断具有较大挑战，常表现为轻微，波动和渐进性的听力下降常伴有认知障碍以及视力障碍[19]。胎盘发育不同阶段的病毒传播效率可能会影响胎儿感染。胎盘是分隔母体和胎儿循环的屏障，虽然有证据表明巨细胞病毒感染相关的病理是由胎儿直接感染所介导的，但最近的研究表明，胎盘细胞的巨细胞病毒感染也可能有助于胎儿的发病，其通过改变形成胎盘，最终导致胎盘功能不全[20-21]。

筛查巨细胞病毒的最佳时机是在新生儿期，应该尽早执行（最好不迟于3周），受感染新生儿的尿液和唾液均含有高含量巨细胞病毒，可以通过聚合酶链反应PCR进行快速检测[22]。由于唾液样本容易获得并且可以在室温下存储和运输，在用作筛查工具方面具有明显的优势，因此临床上一般选择唾液样本进行检测，但需要注意的是，为避免因母乳喂养导致筛查结果出现假阳性，应在新生儿未进行母乳喂养之前立即采集唾液样本[23]。通过监测和筛查先天性巨细胞病毒感染的新生儿，可以最大限度地提高健康新生儿的出生率，尽早发现听力下降，认知障碍和视力障碍，有助于确诊后的随访和定期检查，应包括听力学检查，神经发育评估和眼科评估等[24]。

目前国外研究认为巨细胞病毒检测最重要的问题是检测时间，巨细胞病毒检测可能并非对所有新生儿都是有益的，因为许多患有巨细胞病毒的患者是无症状的，并且可能永远不会出现听力丧失或其他后遗症，因此国内外都未将巨细胞病毒检测纳入新生儿听力筛查的必测项目[2]。

一个包括常规新生儿听力筛查，基因筛查和巨细胞病毒检测在内的全面的新生儿听力筛查将具有多种益处，其中包括：（1）预估听力障碍风险并且通过早期干预，使新生儿受益；（2）为后期干预提供病理信息等[3]。有充分的证据表明，采用全面听力筛查可以将对听力受损的新生儿干预开始年龄降低到6个月以下[25]。全面的新生儿听力筛查能为及早发现新生儿先天性听力障碍并进行干预提供巨大帮助，能够大大降低我国听障儿童的发病率。

0～3岁前是婴幼儿学习语言的关键时期，3岁左右，大脑可塑性最强，而早产，家族遗传史，近亲结婚等是导致新生儿听力障碍的高危因素。临床上必须重视，尤其是高危新生儿的听力筛查和管理，要加强其监护人的重视，对初筛未通过的新生儿及时进行复筛，对复筛未通过的新生儿进行随访和定期检查，同时对确诊的新生儿及早干预、评估，通过助听器或人工耳蜗进行听力补偿。因此全面的必要的新生儿听力筛查项目应加快普及，是一项需要不断完善的且十分艰巨的长期任务。