周晓园教授中西医结合治疗CD5+弥漫性大B细胞淋巴瘤案例分析

张秉芬

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-ell lymphoma，DLBCL）是世界范围内最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，占不同地理区域所有病例的30%～40%[1]，同时在临床表现和预后等方面存在高度的异质性，属于中高危侵袭性淋巴瘤。CD5是一种表达于T细胞及少部分B细胞表面的跨膜糖蛋白，其相对分子质量为67 kD，结构上分为胞内区与胞外区，分别含有93个氨基酸及347个氨基酸。周晓园教授，是原卫生部国家中医药管理局指定为全国肿瘤专业著名中医顾振东教授的学术继承人，山东省五级师承第二批指导老师，临床善于采用中西医结合方法治疗各种恶性肿瘤，尤其是在治疗中晚期肿瘤患者及减轻肿瘤术后、放化疗的毒副作用等方面积累了丰富的临床经验并取得显著疗效。本文旨在通过周晓园教授采用中西医结合治疗手段治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤案例一则，分析探讨其治疗恶性肿瘤的经验。

1 病案介绍

患者女，51岁。因“面部及颈前区肿胀2月”。于2017年3月3日入院治疗。患者2月前无明显原因及诱因出现前胸及颈部等多发肿块，伴有胸闷、气短、低热，2017年1月5日行包块彩超示：结节性甲状腺肿大，双侧颈部及右上胸壁实性包块。2017年2月4日行颈部、胸部强化CT示：（1）双侧颈部肿块，胸大肌内侧肿块，胸腺肿块，颈部多发肿大淋巴结，纵隔、双侧腋窝肿大淋巴结；淋巴瘤?纤维瘤；（2）符合双肺炎性病变，双侧胸腔积液CT表现。后行左侧穿刺淋巴结组织淋巴结结构破碎，淋巴组织显著增生，其中可见大的异型样细胞，组织细胞丰富，结合免疫标记，倾向B细胞淋巴瘤富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤可能性大，必要时取完整淋巴结送检。免疫组化：CD20、EMA+（个别阳）、PAX5、CD5+、CD3+（T 细胞）、CD163+（组织细胞）、CD68+（组织细胞）、lysozyme、CD21+（FDC）、CD23-、CD30-、CD15-、S-100-、CD35-、Ki-67+（30%）。入院症见：面部及颈前区肿胀，平卧有憋闷感，右肩部疼痛，咽部异物感，双手颤动，无明显饮多食多、无多汗，无发热，无胃胀胃痛，纳一般，眠尚可，二便调。近期体重下降约2 kg。

入院后给予“参芪扶正注射液、苦参碱氯化钠注射液清热解毒”并配合中药扶元化积汤以益气扶正。待患者正气慢慢恢复，足以抗邪后遂于2017年3月4日、3月35日排除化疗禁忌，予“长春新碱 1 mg d1+ 表柔比星 40 mg d1+ 环磷酰 400 mg d1+ 强的松 60 mg d1～5”化疗2次，2017年4月19日排除化疗禁忌，予“长春新碱1 mg d1+表柔比星60 mg d1+ 环磷酰 600 mg d1+ 强的松 60mg d1～5”化疗，在化疗期间配合中药化疗解毒汤理气健脾以减轻化疗的毒副作用，化疗结束后预防白细胞降低中药配合扶元升白汤加减（鸡内金 15 g，甘草 6 g，黄芪 18 g，党参 15 g，茯苓 18 g，陈皮12 g，莪术 12 g，香附 15 g，枳壳 15 g，白术 15 g，砂仁 12 g，枸杞子 15 g，仙鹤草 18 g，仙灵脾 15 g，清半夏 9 g，补骨脂9 g，菟丝子15 g）以升高白细胞。随后又排除化疗禁忌给予R-CHOP方案并配合中药调理以减轻化疗毒副作用。

自2017年6月28日行“利妥昔单抗”靶向治疗，同时配合化疗，于2017年6月28日、2017年7月26日、2017年9月1日3次排除化疗禁忌，予“利妥昔单抗500 mg d1+长春新碱 1.0 mg d1+ 地塞米松磷酸钠注射液 10 mg d1～5+顺铂20 mg d1～5方案”，2017年9月30日行“利妥昔单抗500 mg d1+ 长春新碱 1.0 mg d1+ 甲泼尼龙片 48 mg d1～5 方案治疗”，2017年10月28日、2017年11月21日、2017年12月15日、2018年1月8日行“利妥昔单抗”单药靶向治疗，并配合中药、抗炎、止吐等治疗，病情控制可。2018年3月27日颈前轻微肿胀，触之无肿块、无疼痛。查体：全身淋巴结未触及明显肿大。

按：该患者为中年女性，经病理及免疫组化确诊为CD5+弥漫性大B细胞瘤，且已经出现临近组织器官的损害和全身症状。周晓园教授采用中西医结合的方法进行治疗，选用大B细胞瘤常用的R-CHOP化疗方案，同时化疗时配合化疗解毒汤减毒增效，化疗结束后采用扶元升白汤预防化疗后遗留毒副反应。

化疗解毒汤组成：蒲公英 24 g，党参 12 g，白术 12 g，茯苓 12 g，甘草 3 g，清半夏 9 g，陈皮 12 g，竹茹 9 g，厚朴18 g，木香 12 g，黄连 9 g，丹参 9 g，大黄 6 g，枳实 18 g。该方药为四君子汤合黄连温胆汤加减，方中采用党参、白术、茯苓、甘草补气健脾，半夏、陈皮、竹茹化痰散结，厚朴、木香行气燥湿，黄连、蒲公英清肺胃之热，大黄、枳实通腑泄热，丹参活血凉血除烦。全方从痰、热、瘀入手进行辨证，立足中焦脾胃，全方攻补兼施、标本同治，起到扶正抗癌、减毒增效的作用。

扶元升白汤组成：黄芪 18 g，清半夏 9 g，陈皮 12 g，党参 15 g，白术 15 g，茯苓 18 g，甘草 6 g，鸡内金 15 g，莪术 12 g，香附 15 g，枳壳 15 g，砂仁 12 g，枸杞子 15 g，仙鹤草 18 g，仙灵脾 15 g，补骨脂 9 g，菟丝子 15 g。该方药为六君子汤加减化裁而成。方中六君子汤化痰健脾补气，枳壳、砂仁燥湿化痰行气，鸡内金健脾散结，针对肿瘤结块结聚在内，阻遏血液循环必然出现瘀血，采用莪术、香附活血行血，化血中之滞；为预防白细胞下降，采用枸杞子、仙鹤草、仙灵脾、补骨脂、菟丝子补肾补虚。

2 讨论

目前，DLBCL的治疗仍以化疗、放疗、手术治疗、免疫治疗等常规治疗为主要手段。现阶段采用的免疫联合化疗的R-CHOP（即利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案与原始CHOP方案相比，显著提高了临床缓解率（ORR），延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），3年内PFS从33%提高到68%[2]，但仍有30%左右的患者疗效欠佳或者发生复发转移。如何进一步增强疗效，减少复发转移成为临床需要解决的重要问题。

CD5含有一个基于酪氨酸的免疫受体抑制基序，它可抑制T细胞反应并保护B细胞免受B细胞受体（BCR）信号介导的凋亡[3]。CD5+DLBCL是DLBCL中的一种稀有亚型，好发于老年女性，常有乳酸脱氢酶升高、B症状、多发结外病变，骨髓、肝脾和中枢神经系统（CNS）最易受累，初次就诊时患者即已多处晚期（常达Ⅲ或Ⅳ期），基础情况不良，国际预后指数（IPI）评分高，呈侵袭性病程，预后差[4]，且与细胞起源无关[5]。CD5表达是DLBCL的不良预后因素，Linderoth等[6]及Wright等[7]的研究成果亦表明，CD5+的DLBCL生存率及PFS更低。CD5+DLBCL侵袭性强，生存期明显短于CD5-DLBCL，患者远期生存率低，病死率高，预后极差。而多发结外病变和CNS受侵又是影响其预后的关键因素。NCCN指南建议累及骨髓、眶周、脑膜、睾丸等处的DLBCL应进行CNS的预防。而国内学者张建华等[8]认为，早期使用大剂量的甲氨蝶吟治疗同时进行鞘注，或对颅脑进行放疗可能有利于防止发生CNS的受侵，这一想法仍需大量病例资料去进行总结验证。张倩等[9]则认为应对此类患者行常规的CNS预防。

周教授认为恶性肿瘤患者多以“正气亏虚”为本，“邪毒蓄积”为标，治当以攻补兼施或以补为主，提倡“培正固本”，通过中药提高患者自身免疫力，抑制或延缓肿瘤的生长，延长生存期，提高生活质量。认为肿瘤的治疗应当是长期、持久、缓慢进行的，应该在尽可能的情况下先行手术或介入治疗，再行放化疗，若过分强调化疗，则有些患者可能出现严重的副作用，甚至危及生命[10]。正如《素问·六元正纪大论》中所讲的“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止，过者死”“以平为期，而不可过”[11]。周晓园教授认为中药作用有二：一是扶正抗癌，增强体质，改善生活质量，延缓病情，二是减轻放化疗的副作用，减轻痛苦。

弥漫性大B细胞淋巴瘤属于一种异质性疾病，具有获得性耐药、原发性耐药、肿瘤微环境（TME）/细胞黏附介导3种耐药类型[12]。本案例的患者为弥漫性大B淋巴瘤患者，行多周期化疗后的病例，周晓园教授认为该患者在很大程度上存在耐药的情况，对该病治疗首先要全面评估患者状态，需整体治疗。病因病机总体属“邪之所凑，其气必虚”，故治疗首先是扶助正气，而“脾胃为后天之本”，故肿瘤患者首先要顾护脾胃，《阴阳应象大论》讲“清阳出上窍，浊阴出下窍，清阳发腠理，浊阴走五脏，清阳实四肢，浊阴归六腑”，所以脾胃之气一则重在补，二则重在通[11]。其次，肿瘤为有形之邪，积聚在体内，必然影响气血运行，治疗重在散结行气活血，遵循《内经》“坚者消之，结者散之”的原则，常常采用活血行气、软坚散结等治法达到标本兼治。最后也应当辨证与辨病相结合，每一种肿瘤既有肿瘤本身的共性特征，同时还具有发病部位不同而引起的个性化特质，在肿瘤治疗过程中要根据发病部位的不同配合引经药、局部用药等以提高临床疗效。