间充质干细胞对肝癌影响的研究进展

张 钧，刘 特，严 珺，侯雪佳，姜金兰

(吉林大学中日联谊医院 科学研究中心，吉林 长春130033)

肝癌是最常见的癌症类型，死亡率非常高。由于间充质干细胞对肿瘤具有强烈的嗜性，可以向肿瘤部位迁移。因此，间充质干细胞在肿瘤发生，进展和转移中起到重要作用。已经有大量的证据表明，间充质干细胞具有靶向性，能够迁移和植入到肿瘤部位，刺激癌细胞生长，侵袭和转移。然而，其他研究表明，它们可以抑制肿瘤的生长，间充质干细胞是否抑制或促进肿瘤的发展仍存在争议。了解间充质干细胞促进肿瘤生长和转移的机制及条件，能够促进我们对肿瘤间质在肿瘤发生中的作用，对于安全发展间充质干细胞治疗是至关重要的。在本篇综述中，我们主要分析了过去几年来间充质干细胞用于肿瘤治疗的影响和相关机制，以及用于癌症治疗的新的替代方法。

1 间充质干细胞与肿瘤微环境

肿瘤细胞并不单独起作用，肿瘤是一种动态环境，包括多种细胞类型[1]。这些细胞能够产生肿瘤基质的非细胞成分。癌症起始、生长和进展离不开肿瘤基质。这些细胞微环境和非细胞微环境构成了肿瘤微环境[2]。肿瘤微环境是癌症的主要标志之一[3]。间充质干细胞(MSCs)的招募离不开细胞与其微环境之间的相互作用[4]。癌相关间充质干细胞是肿瘤微环境内重要的基质祖细胞，在调节肿瘤进展中起关键作用。癌相关间充质干细胞能够促进肿瘤细胞生长，增加肿瘤的“干细胞性”和化疗耐药性[5]。从直肠癌组织中分离出来的MSCs参与了肿瘤微环境的形成[6]。从新鲜的人类神经胶质瘤手术标本中分离了神经胶质瘤相关的人类MSCs，可驱动神经胶质瘤的侵袭性[7]。

2 间充质干细胞与肿瘤干细胞

肿瘤干细胞(CSCs) 是癌细胞的一个子集，具有自我更新能力[8]。CSCs是各种恶性肿瘤转移复发以及对化疗放疗耐药的重要原因[9]。CSCs是肿瘤生物学研究的热点，已经成为抗癌治疗非常重要的靶点[10]。近年来，已在多种实体瘤中鉴定出CSCs[11]。Xu P等人[12]从大肠癌细胞株HCT-116中分离出了大肠癌干细胞。恶性肝癌细胞的发生与干性标志物的表达有关，因此表明肝细胞癌的发生与癌症干细胞的存在有关[10,13-14]。肝癌干细胞被认为是肝癌生长、转移和复发的原因。他们对常规化疗或放射治疗有抗药性，这是肿瘤治疗的主要障碍[15-17]。因此，根除CSCs是提高治疗效果的关键[18]。肝癌干细胞的鉴定和功能表征有助于肝细胞癌的诊断和预后，对开发新的治疗策略具有重要意义[11]。MSCs对CSCs有一定的促进作用[19]。MSCs本身释放多种因子，诱导肿瘤的干细胞性和耐药性，并且维持CSCs的表型[20]。一项类似的研究表明，MSCs产生的IL-6通过激活JAK2-STAT3途径，导致大肠癌细胞群中CSCs的比例增加[21]。

3 间充质干细胞对肝癌的促进及转移作用

MSCs能促进多种癌症的进展，例如大肠癌、胰腺癌、卵巢癌等[22-25]。骨髓间充质干细胞(BMSCs)能够影响4T1细胞的生长和转移，4T1乳腺癌细胞诱导了骨髓间充质干细胞的恶性分化[26]。Li GC等人[27]发现，骨髓间充质干细胞通过转化生长因子β1蛋白(TGF-β1)促进了肝癌的血管生成。Chang Liu等人[28]研究了人脐带间充质干细胞(hUCMSCs)对三维培养肝癌细胞的作用，hUCMSCs通过TGF-β1诱导的肝癌细胞的上皮间充质转换能显著增强肿瘤细胞的转移。hUCMSCs与HepG-2肝癌细胞条件培养液孵育后，转分化为癌相关间充质干细胞。将HepG-2细胞与hUCMSC共培养后，HepG-2细胞的增殖和迁移明显增加[29]。脂肪间充质干细胞的可溶性因子促进了犬肝癌细胞的增殖和侵袭[30]。由于BMSCs分泌白细胞介素-6(IL-6)，BMSCs培养基提高了人肝癌细胞Bel-7404的侵袭率，刺激了IL-6/STAT 3通路的信号转导[31]。

4 MSCs对肝癌的抑制作用

在再生医学中使用MSCs治疗对患者可行且安全[32]。MSCs能够抑制结肠癌[33]。人胎儿MSCs衍生的条件培养基表达高水平的胰岛素生长因子结合蛋白，并能隔离游离胰岛素样生长因子以抑制肝癌细胞的增殖。胰岛素生长因子结合蛋白抑制IGF-1R和PI3K/Akt的表达，影响肝癌的增殖，对胰岛素样生长因子(IGF)信号转导有明显的抑制作用[34]。

为了提高治疗效果，已将多种药物联合间充质干细胞应用于肝癌的治疗中。索拉非尼与骨髓间充质干细胞联合应用对异种移植瘤的生长有较强的抑制作用。联合治疗明显的抑制了肝癌细胞增殖，不仅降低了肿瘤血管生成，诱导细胞凋亡，而且维持MSCs的抗肿瘤相关抗炎作用。很大程度上提高了索拉非尼单药治疗的效果[35]。在MSCs治疗前几天施应用褪黑素，增加了肝癌大鼠肝脏中的MSCs存活和治疗潜力[36]。

5 间充质干细胞外泌体对肝癌的抑制作用

MSCs衍生的外泌体与MSCs功能相似，然而，外泌体更稳定、更易保存，可为多种疾病提供替代治疗[37]。Virgínea de Araujo Farias等人[38]认为，MSCs分泌的外泌体可能与治疗后的肿瘤生长延迟和转移控制有关。研究表明，MSCs分泌的外泌体能够抑制乳腺癌细胞，具有抗肿瘤作用，其机制是通过抑制乳腺癌细胞的血管生成[39]。脂肪源性间充质干细胞衍生的外显子促进大鼠NKT细胞的抗肿瘤反应，从而抑制肝癌的生长[40]。

Lou G等人[41]通过miR-199a慢病毒感染和脓毒霉素筛选，构建miR-199a修饰的脂肪间充质干细胞(AMSC-199a)。再从AMSC-199a上清液中分离出miR-199a修饰的外显子通过靶向mTOR途径，有效地提高肝癌对化疗药物的敏感性。Li H等人[42]修饰了骨髓间充质干细胞以表达外泌体siGRP78，与索拉菲尼联合应用能有效地靶向肝癌细胞葡萄糖调节蛋白78(GRP 78)，抑制癌细胞的体外生长和侵袭。此外，与索拉非尼组合的siGRP78修饰的外泌体在体内也能够抑制癌细胞的生长和转移。

6 小结

MSCs具有明显的肿瘤靶向性，一些研究表明，MSCs具有抑癌作用，另一些研究报告了其潜在的肿瘤支持作用。这取决于特定的癌症类型和所应用的动物模型[43]。因此，MSCs在癌症治疗中的临床应用仍然具有挑战性。本文综述了MSCs对肝癌的支持或抑制作用，提示应合理利用间充质干细胞治疗，为临床转化提供参考。