IBA57基因突变引起的多发性线粒体功能障碍综合征1例并文献复习

张 萌,潘 薇,徐晓恒,宋星宇,张思瑾

(吉林大学第二医院 儿科，吉林 长春130041)

多发性线粒体功能障碍综合征(Multiple mitochondrial dysfunction syndrome，MMDS)是一组由核基因突变引起的线粒体病，为常染色体隐性遗传病。本病依据基因改变分为6型，1-5型是由于参与Fe-S簇(iron-sulfur cluster,ISC)生物合成的核基因发生突变，导致线粒体呼吸链(mitochondrial respiratory chain,MRC)复合体和硫辛酸合酶(lipoic acid synthase,LIAS)功能障碍；6型是由于编码线粒体加工蛋白酶(mitochondrial processing protease，MPP)催化亚基的基因发生突变，引起大部分线粒体前体蛋白成熟障碍。上述改变损害线粒体功能，进而出现一系列的临床表现[1-2]。IBA57(Fe-S簇装配因子IBA57)是一种叶酸结合蛋白，在2Fe-2S转换成4Fe-4S形式时发挥作用，IBA57基因突变时，引起多发性线粒体功能障碍综合征3型(MMDS3)[3]。本文报道的

患儿主要表现为运动功能倒退、喂养困难，头部核磁表现为脑白质营养不良，全外显子(whole exome sequencing，WES)检测在IBA57基因发现两个突变——c.326A>T和c.286T >C，其中，c.326A>T为新发突变。

1 病例资料

患儿，女，8月龄，因“运动功能倒退1个月，进食差7天”来诊。患儿于7月龄时开始出现运动功能倒退，表现为抬头不稳，不能坐，手不能持物；入院前7天出现进食差、腹胀。患儿为足月顺产儿，出生体重4 430 g，Apgar评分不详，生后无窒息史，父母无亲缘关系。母亲孕期正常，生后无病理性黄疸。

1.1 体格检查体重：9.5 kg，身长：68 cm。发育落后，营养中等，无异常体味，无特殊面容，无手足徐动。皮肤颜色正常，无色素痣。眼球各向运动正常，无眼球震颤，对声音有反应。肌力、肌张力正常，各关节活动性良好。右侧肱二头肌腱反射亢进，右侧踝阵挛阳性，右侧巴氏征阳性。

1.2 辅助检查谷丙转氨酶43 U/L，谷草转氨酶54 U/L；头部MRI：双侧侧脑室周围脑白质带状长T1长T2信号影，边界清楚，信号均匀，T2 flair边缘信号增高，DWI呈高信号，基底节核团未受累及，提示双侧脑白质营养不良；血常规、CRP、血糖、甲状腺功能、肾功、离子、心肌酶、TORCH、尿有机酸分析、GC-MS尿遗传代谢病筛查、血氨基酸和酰基肉碱谱分析检测无显著异常；腹部超声检查未见明显异常。

留取患儿静脉抗凝血2 ml，常规方法提取DNA后，行全外显子测序。在IBA57的外显子1上检测到2个突变。c.326A>T导致了p.Asp 109 Val，此变异来自于患儿父亲；另外一个突变是c.286T>C，遗传自患儿母亲，引起了p.Tyr 96 His。

根据患儿临床表现、辅助检查结果及基因检测结果，临床诊断为MMDS3，给予营养支持及对症治疗。出院后1个月随访，患儿出现频繁全身抽搐，之后失访。

2 讨论

脑白质营养不良是引起中枢神经系统白质病变的疾病的统称，分为遗传性和获得性。遗传性脑白质营养不良通常分为两类，一类是经典型脑白质营养不良，包括主要影响中枢神经系统白质伴或不伴周围神经系统髓鞘受累的疾病；另一类是遗传性脑白质病，包括累及中枢神经系统白质的代谢性疾病。已经区分出了超过91种遗传性脑白质营养不良，包括遗传代谢病、RNA/DNA转录或翻译障碍、对髓磷脂发育至关重要的蛋白质相关的基因、细胞骨架、磷脂水维持和机制不清6大类，其下又各自分出不同的亚类。而获得性脑白质营养不良是由免疫介导或炎症性疾病破坏正常发育的髓鞘引起[4-5]。脑白质营养不良的分类及定义随时间推移有一定的演变。Marjo S van der Knaap等人于2019年发表在The Lancet.Neurology杂志的综述将脑白质营养不良定义为所有影响中枢神经系统白质病变的遗传性疾病。基于脑白质营养不良的代谢类型和分子病因的分类有助于诊断。该文将脑白质营养不良分为溶酶体病、过氧化物酶体病、线粒体或呼吸链病、氨基酸或有机酸代谢障碍、mRNA转录缺陷、离子和水稳态缺陷、遗传性血管病、DNA修复障碍、髓磷脂蛋白质异常及其他等大类，其下又各自分出了不同的亚类[6-7]。IBA57、BOLA3、NFU1、ISCA1、ISCA2等基因突变引起的MMDS的共同表现即有脑白质营养不良，这些基因在本综述中第一次被纳入，说明其引起的脑白质营养不良是有一定的特征性和共性的。脑白质营养不良临床主要表现为已获得技能的倒退、无法获得新技能和周围神经系统病变等[8]。头部MRI是诊断该病的重要依据。在基因检测技术的推动下，不断有分子水平的病因被发现，疾病被进一步分组，也为今后精准治疗打下基础。

本文以“多发性线粒体功能障碍综合征”和“Multiple mitochondrial dysfunction syndrome，MMDS”为检索词在中文数据库及Pubmed数据库中检索2020年2月以前的文献，共检索文献31篇，其中中文2篇，英文29篇，共112例病例，患者主要表现为生长发育迟缓和倒退，头部核磁可见脑白质营养不良表现，无特效治疗方法，多于婴幼儿期死亡。

MMDS是一种严重的常染色体隐性疾病，多在婴儿早期起病，以多系统能量代谢紊乱引起的神经发育损害、无力、呼吸衰竭及早期死亡为特征[9]。临床上根据基因分为1-6型，分别由NFU1、BOLA3、IBA57、ISCA2、ISCA1和PMPCB基因突变引起。PMPCB基因编码的蛋白是MPP的PMPCB一个催化亚基，MPP在线粒体前体蛋白的成熟过程中起关键作用，当PMPCB发生突变时可引起MPP功能受损进而导致线粒体功能障碍[2]。其余5个基因编码的相应蛋白质参与ISC成熟的最后步骤，发生突变时导致含有ISC的蛋白质发生功能障碍，包括MRC复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、LIAS。4个线粒体硫辛酸依赖的酶的成熟需要LIAS，包括丙酮酸脱氢酶复合体(pyruvate dehydrogenase complex,PDHc)、α-酮戊二酸脱氢酶(α-ketoglutarate dehydrogenase,α-KGDH)、支链酮酸脱氢酶(branched-chain ketoacid dehydrogenase,BCKDH)和甘氨酸裂解系统的H蛋白[9]。各个基因的具体作用尚不十分清楚。NFU1是一种ISC的靶因子，参与了LIAS和MRC复合体I、II中ISC的合成[9]；BOLA3参与了含硫辛酸的2-酮酸脱氢酶的成熟和MRC复合体的装配[10]；IBA57、ISCA2和ISCA1组成的蛋白复合体在2Fe-2S转换成4Fe-4S形式时发挥作用[3]。

MMDS1由NFU1基因突变引起。起病于婴儿期，主要的临床表现包括喂养困难、无力、嗜睡、发育停滞、精神运动迟缓或倒退、神经功能倒退、痉挛性瘫、癫痫发作和肺动脉高压等。实验室检查主要有乳酸酸中毒和高甘氨酸血症，尿液或脑脊液中的乳酸和甘氨酸水平可升高。头部MRI检查的典型异常表现是脑白质营养不良伴囊性或空泡变性等。组织活检酶活性检测发现肌肉或成纤维细胞的MRC复合体和PDHc活性降低。目前报道的病例中，患儿一般多于15个月内死亡[9,11-12]。MMDS2由BOLA3基因突变引起。起病于婴儿早期。主要临床表现有发育倒退、喂养困难、肌张力低下、水平摆动眼震及惊厥、强直状态、头部控制丧失和异常运动等脑病表现，还包括视神经萎缩、心肌病、脑白质营养不良等表现。实验室检查可见高乳酸血症和高甘氨酸血症。头部MRI可见脑白质异常信号和视神经萎缩。PDHc活性下降。多在婴儿期死亡，部分可存活至15个月[10]。MMDS3由IBA57基因突变引起。多于婴儿期发病，部分可在幼儿期起病。主要临床表现有喂养困难、拒食、频繁呕吐、癫痫发作、急性精神运动倒退、认知障碍、痉挛性瘫、肌张力低下、广泛的肌无力、原始反射消失和小头畸形、缩颌、关节弯曲等畸形。实验室检查阳性结果包括血液和脑脊液中的乳酸和甘氨酸浓度升高。头部MRI检查可见弥漫性空泡性脑白质病，病变可累及侧脑室旁、小脑周围白质、胼胝体压部、内囊后肢等部位。骨骼肌活检示MRC复合体、PDHc等硫辛酰基酶活性下降。生存最短者出生后数分钟即死亡，部分患者可存活至青春期甚至成年[3,13-15]。MMDS4由ISCA2基因突变引起。起病于在婴儿期。主要临床表现有语言和运动发育标志丧失、神经发育倒退、惊厥、吞咽困难、呼吸困难、视觉损害、眼球震颤、视神经萎缩、胃食管反流等。实验室检查阳性结果有血浆和脑脊液乳酸和甘氨酸水平升高。头部MRI检查可见脑白质病变。骨骼肌活检HE染色可见肌纤维尺寸中度变异和萎缩。成纤维细胞MRC复合体活性下降。多在3岁内死亡[16-17]。MMDS5由ISCA1基因突变引起。于新生儿期即可起病。主要临床表现有喂养困难、发育迟缓、惊厥、进行性神经退化、强直状态等。实验室检查可见乳酸酸中毒，部分患者可有肌酸激酶升高。头部MRI可见脑白质营养不良、巨脑回等情况。目前报道的病例患儿都于5岁内死亡[18]。MMDS6由PMPCB基因突变引起。于婴儿期起病。患儿均有明显的发育倒退或停滞，主要的临床表现还有肌张力低、自主步行障碍、语言发育障碍、惊厥、共济失调等。实验室检查可见血乳酸、丙酮酸和/或丙氨酸升高。头部MRI可见基底节区T2加权像高信号，还可以有进行性大脑和小脑萎缩。WES可以发现PMPCB基因突变。目前报道的5例患儿有3例于6岁前死亡[2]。综上所述，MMDS各型间无明显临床特异性，诊断需要基因检测辅助分型。

本例患儿于婴儿期出现运动功能倒退、喂养困难。查体可见发育落后、腱反射亢进。辅助检查可见转氨酶轻度升高；头部核磁示双侧脑白质营养不良。我们首先考虑的是脑白质营养不良，除外肾上腺脑白质营养不良后，进行基因检测。WES在IBA57上检测到了2个分别来自父母的错义突变，c.326A>T和c.286T>C，其中c.286T>C在既往文献报道中明确具有致病性，可以引起脑白质病变[19]，c.326A>T为新发突变，综合考虑该患儿为MMDS3。从临床表现上看，患儿起病年龄较小，就诊时喂养困难、运动倒退为突出表现，其后1个月后出现频繁抽搐，没有明显的痉挛性瘫和肌张力低下；查体有一侧下肢的膝腱反射亢进和踝阵挛阳性。头部MRI典型脑白质营养不良改变。符合线粒体疾病共同特点。在患儿未出现抽搐时，检测血乳酸、甘氨酸正常，作为以能量代谢障碍为特征的线粒体病，表现不符，多次检测或可有阳性结果。同时也提醒我们代谢层面检测阴性并不是临床上除外线粒体病的指标。肌肉活检病理能为诊断提供间接诊断依据，基因诊断成为这一类疾病诊断的金标准，同时基因检测也为优生优育提供依据。