特发性震颤与低铜蓝蛋白血症的相关性研究进展

舒意凯 贺 娟 包才华 刘桂英

1）内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特010110 2）内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特010000

特发性震颤（essential tremor，ET）也称原发性震颤、良性特发性震颤或家族性震颤［1］。成年人群ET的发病率约4%，可随着患者年龄的增长而不断增高［2］。根据发病类型可以分为家族性和散发性两大类，且50%以上的患者均具有明确的家族史，同时ET 也是一种常染色体显性遗传病，患者一级亲属的患病率是正常人群的5倍［3］。既往研究认为ET是一种良性震颤性疾病，以双上肢运动性震颤为主，频率4～12 Hz，可伴姿势性震颤及头部、声音或下颌震颤，46%的ET 患者饮酒后震颤症状可得到缓解［4］。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明ET是一种退行性病变而非孤立性的症状疾病。

铜蓝蛋白（ceruloplasmin，Cp）是一种肝内合成的多铜氧化酶，具有维持血中铜、铁离子的稳态，调节机体内铜、铁代谢的作用。此外，它还参与机体的氧化应激反应，具有抗氧化的保护作用［5］。作为血浆中重要的铜转运蛋白，Cp 在医学研究中应用广泛，尤其在神经系统疾病方面，在肝豆状核病变性（Wilson disease，WD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神经系统退行性疾病的研究中已取得一定进展。在上述疾病中，可能伴随出现铜蓝蛋白水平降低（即低铜蓝蛋白血症）的现象，这可能导致体内的铁代谢异常，进而出现脑内部分区域铁沉积的情况，从而发生神经变性和神经系统的相关症状。因此，低铜蓝蛋白血症还可被视为神经系统退行性疾病的早期表现，可能参与疾病的发生，促进疾病的进展，还可能与部分患者的运动症状、非运动症状及预后情况相关［6］。所以，ET 作为神经系统退行性病变中的一类疾病，可能与铜蓝蛋白及低铜蓝蛋白血症在某些方面具有一定的关联。本文旨在探讨ET 与低铜蓝蛋白血症在发病机制、基因表型、慢性应激及实验室表现等方面的相关性，并加以阐述，明确低铜蓝蛋白血症在ET中的作用，以期将血中铜蓝蛋白的水平检测作为ET早期的观察指标，用以判断患者病情的严重程度及预后情况，适时给予积极的临床干预，以达到改善患预后、提高患者生活质量的目的。

1 特发性震颤

1.1 致病基因有关ET致病基因的研究，早期通过连锁分析标记了3 个较有意义的染色体区域，其中最有意义的一个是ETM1基因，也称家族性ET1基因（FET1），位于3 号染色体长臂1 区3 带，具有全基因组研究的意义［7］，也是第一个被发现与ET 发病相关的基因。

近些年研究发现，多巴胺受体D3 基因(Dopamine receptor D3 gene,DRD3)与ET 发生有关。该基因位于3q13.3，可能与黑质多巴胺能神经元有关［8］，高度提示ET 和PD 在基因方面的相关性。DRD3 易感变异基因位于ETM1 上，可用于研究ET患病风险。一项针对法国人群的研究发现，DRD3的Ser9Gly 多态性与ET 易感性相关，还证实了DRD3多态性与PD、迟发性运动障碍的相关性［9］。该基因还被发现具有调节星形胶质细胞和小胶质细胞的抗炎能力，对改善神经变性具有积极作用［10］。

1.2 临床表现ET 的运动症状趋向于神经退行性疾病的表现，具有起病和进展隐匿的特点，其标志性特征是4～12 Hz 的运动性震颤，双上肢受累且震颤程度不对称，也可扩散到头颈部、声音、下颌和其他部位，少数患者震颤呈单侧［11］。另外，部分ET 患者还可能伴姿势性震颤（postural tremor）和意向性震颤（intention tremor）的发生［12］。

SHILL 等［13］对一项ET患者的研究发现，老年ET患者的认知功能下降较中青年明显。已发现ET 患者有较高的抑郁、焦虑、失眠患病风险，这种情感和精神症状高发的情况与PD 相似。指南认为非运动症状可早于运动症状，强调了非运动性症状的重要性［14］。因此，ET 患者的非运动症状表现多样，且随着病程发展而加重。这既是ET 的特征，也可以为ET的早期诊断提供依据。

1.3 ET 和其他疾病之间的关联研究发现，部分ET 患者存在其他疾病的特征性表现，这可能是ET与其他疾病发生了重叠［11］。一项针对4 个家族人群的筛查发现，3个家族中的部分成员被确诊为ET，表现为＞5 a的双侧持续性姿势震颤。而4个家族中的其他成员还存在肌张力障碍和帕金森综合征的表现，这可能是由于ET在不同家族成员之间表型不同［15］。因此，有学者提出了“特发性震颤叠加综合征（essential tremor plus，ET plus）”这一概念，指的是已确诊为ET 的患者，除具有特征性的震颤表现外，还伴有其他的运动和非运动症状。因此，ET 很可能代表一类疾病家族，而不是单一的临床症状，最新的共识也已将ET视为疾病家族［16］。

在ET 家族中，特发性震颤-帕金森叠加征(ETPD)在研究中备受关注。一项关于经颅黑质超声（TCS）与ET 相关性的研究发现，15%的ET 患者TCS结果为回声增强，在接受3 a 的随访后发现，部分患者已发展为ET-PD。因此，TCS 可作为早期监测ET-PD 患者体内黑质-纹状体变性的检查手段。TCS 回声强度的变化可被视为ET 患者病情进展的指标［17］。

2 铜蓝蛋白

Cp 是一种广泛存在于人和动物血浆中的一种含铜α2-糖蛋白［18］，其基因位于3q23-q25［19］，具有铜铁氧化物酶的活性，主要由肝脏产生，能结合血浆中95%以上的铜，是重要的铜转运蛋白，可调节铜、铁离子的稳态并防止自由基的形成［18］。现有研究表明，血浆内的Cp 水平同WD、AD、PD、遗传性铜蓝蛋白缺乏症（aceruloplasminemia）等疾病相关［20］。

低铜蓝蛋白血症与神经系统退行性病变之间关系：低铜蓝蛋白血症是指血浆中铜蓝蛋白水平降低。文献报道，铜蓝蛋白水平的降低，铜代谢的异常可出现在运动障碍疾病中［21］。Cp 在神经变性中还具有保护作用。为探究低铜蓝蛋白血症在神经系统疾病中发挥的作用，需明确Cp与铁代谢及神经退行性病变三者之间的联系。

铁在人体以二价亚铁离子的形式吸收，三价铁离子的形式运输并储存［22］。亚铁离子的氧化需要在Cp 的催化下完成。若二价铁离子未被氧化，则会在脑内星形胶质细胞聚集，导致脑组织因铁沉积而中毒。此时，这部分脑组织会出现明显的氧化应激损伤。研究还发现，大多数神经退行性疾病（如WD、PD、AD）具有铁代谢异常和氧化应激损伤的表现［23］。

因此，Cp 水平的降低会导致大脑的铁代谢异常而产生铁沉积，而铁沉积会导致神经退行性变，相关文献已证实上述观点［24］。一项临床研究也证实了这一观点，该研究包括NBIA 型1［泛酸激酶相关的神经退行性变（PKAN）］和2（PLA2G6 相关的神经退行性变）两种类型,结果发现筛查呈阳性的患者中血浆铜蓝蛋白和铁蛋白水平均异常［25］。

3 ET与低铜蓝蛋白血症的关系

3.1 发病机制ET 的发生是由脑内某些结构或核团异常所致。责任病灶是丘脑、下橄榄核和小脑等处具有起搏特性的神经元。它们通过小脑-丘脑-皮质环路构成振荡网络，神经元固有的震荡活动和相互作用是产生ET 样震颤的原因。脑干、蓝斑、浦肯野细胞和多巴胺能缺乏等因素也参与震颤的发生［26-28］。一项针对24 例ET 患者的研究发现，双侧苍白球、黑质和右齿状核存在大量铁沉积［29］，证实了ET的本质是神经系统退行性病变，而病变的直接基础是铁代谢异常所致的铁沉积。

敲掉Cp 基因的（CpKO）小鼠实验模型还发现，将这些小鼠腹膜内注射人类Cp后，其小脑运动不协调的症状得到改善，浦肯野细胞坏死和脑铁沉积的现象减少［30］，证实低铜蓝蛋白血症与小脑传导通路受损、铁沉积所致的神经退行性病变相关。ET 与低铜蓝蛋白血症之间的联系是通过脑内铁沉积而衔接，Cp 降低导致脑内的铁沉积，铁在小脑和黑质的沉积导致细胞凋亡而发生震颤。在ET plus 和ETPD的患者中，这种机制也表现得十分明显。这可能是因ET与PD在疾病的发生过程中具有部分相同的途径，随着疾病的发展和转变，铁沉积和低铜蓝蛋白血症的表现越发明显［31-33］。因此，ET 和低铜蓝蛋白血症在发病机制上存在一定且明确的联系。

3.2 基因表型已知铜蓝蛋白基因与ETM1 基因、DRD3基因均位于3 号染色体，三者的染色体定位相同且区间相差不大，有助于在基因表型方面探究ET和低铜蓝蛋白血症之间的关系。同时，部分ET患者的不典型表现也可能是遗传突变的结果［34］，这种基因突变可能是Cp 水平降低的使动因素［35］。虽然这一研究方向的相关报道较少，但随着相关研究的不断深入，相信不但能为日后的基因研究提供方向，也可以继续探索两种疾病的相关性。

3.3 慢性应激因素慢性应激包括创伤后应激障碍（PTSD）、慢性压力、焦虑抑郁、氧化应激等方面，不仅是ET发生的病因，也是直接或间接的诱因。美国一项关于退伍军人的研究发现，在连续3 a 评估后，诊断有抑郁症患者较非抑郁症患者更容易患上ET。这可能是因慢性应激影响体内某些受体和离子通道，或通过改变大脑的微结构［36］，肯定了ET 与慢性应激之间存在一定联系。

铜可介导Cp 的生理功能并参与体内的氧化应激［37-38］。对镰状细胞病（SCD）和重型地中海贫血（TM）的研究发现，由于两种疾病长期受到缺氧这一慢性应激因素影响，1/6 的患者存在Cp 水平降低的情况［39］，且慢性应激作为ET和低铜蓝蛋白血症的共同病因，研究也发现慢性应激患者存在脑铁沉积，不仅与铁代谢障碍和铁转运酶缺乏有关，也和Cp降低相关。因此，慢性氧化应激因素会导致Cp 降低，从而导致铁沉积而发生ET，这也印证了两者发病机制的相关性。

3.4 实验室检查一项针对71 例运动性震颤患者的研究，通过测量患者血中铜、Cp 水平，发现该两项测量值均低于对照组，而这些患者中有确诊ET 患者［40］。尽管该研究所选取的患者样本不多，但这为ET 与低铜蓝蛋白血症之间相关性的研究提供了一项直接证据，也为两种疾病的研究指明了方向。

4 结论与展望

虽然ET和低铜蓝蛋白血症的表现各异，但在发病机制、遗传基因、慢性应激因素和实验室检查等方面可以发现两者存在一定的关联，希望能为日后两者相关性的研究提供方向，随着研究的不断深入，相信会有两种疾病更为相关的确切理论和实践发现。