乳腺癌化疗后所致骨髓抑制的中医药治疗研究进展

屈重阳， 杜梦楠， 张莹

天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，研究显示全球新确诊为乳腺癌患者数量占女性新发恶性肿瘤的24.2%，病死率占女性恶性肿瘤病死率的15%[1]。如今，乳腺癌的治疗手段包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗以及中医药治疗等多种治疗方式。化疗是乳腺癌的主要治疗方法之一，但其不良反应骨髓抑制发生率较高，可对患者治疗进程及病情造成负面影响。本文就近年来中医药治疗乳腺癌化疗所致骨髓抑制的研究进展进行综述，以期为临床工作者带来治疗思路。

1 化疗在乳腺癌治疗中的地位

化疗在乳腺癌治疗中占据重要的地位，按治疗阶段及治疗目的可以分为术前化疗（即新辅助化疗），术后辅助化疗以及姑息性化疗等。其中术前的新辅助化疗主要目的为缩小肿瘤的体积，为手术切除肿块创造有利条件；术后的辅助化疗则以降低癌瘤复发，提高患者生存率为主要目的；姑息性化疗主要针对晚期乳腺癌患者，无法耐受或非意愿接受其他治疗方式，以延长患者的生存期、提高患者生活质量。对于需要进行化疗的乳腺癌患者提前进行化疗敏感基因检测能够进一步指导化疗用药，提高临床疗效。如针对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阳性型患者，接受曲妥珠单抗化疗药物可减少乳腺癌的复发，提高乳腺癌患者的生存率[2]。因此，化疗是乳腺癌的重要治疗手段之一，而乳腺癌化疗后所致骨髓抑制应引起重视。

2 化疗所致的骨髓抑制

在乳腺癌的化疗中，多个化疗药物可导致不同程度的骨髓抑制。其主要表现为血细胞计数水平不同程度下降，进而引起发热、全身酸痛、人体免疫力降低、贫血、出血倾向等，严重者可出现感染，影响患者的化疗进程及治疗效果，甚至危及患者生命。

2.1 现代医学病理机制

化疗药物对机体骨髓抑制作用主要表现在促进骨髓纤维化、抑制造血功能和阻止骨髓内成熟的血细胞释放[3]。正常情况下，骨髓细胞的增殖、成熟和释放与外周血液中粒细胞的衰老死亡、破坏和排出相对稳定。化疗药物可作用于癌细胞增殖周期的不同环节，抑制DNA 分裂增殖能力；还可以通过抑制微管形成或促进分解，从而抑制癌细胞的有丝分裂；某些化疗药物还可以通过影响DNA 结构，进而对DNA 降解与复制进行影响，促使肿瘤细胞凋亡[4]。由于化疗药物的低选择性，在发挥其作用机制的同时也会抑制正常骨髓细胞的活性，从而导致白细胞、血红蛋白、血小板的下降。如乳腺癌化疗常用的蒽环类、紫杉类、铂类等，均会造成不同程度的中性粒细胞和血小板的减少以及轻中重度的贫血，影响化疗进程。

除此之外，骨髓抑制的发生还与T淋巴细胞受损有着密切联系。正常状态下，T淋巴细胞亚群维持着机体免疫的平衡与自身的稳定。恶性肿瘤患者存在免疫损伤，肿瘤细胞不断增殖和分化，会破坏T淋巴细胞对免疫因子的分泌，而化疗会加重免疫防御机制的损伤，从而加重骨髓抑制的程度[5]。

2.2 中医病因病机

中医古籍中并无骨髓抑制这一病名，据其头晕乏力，神疲倦怠，少气懒言等表现，结合异病同治的理论，可相当于中医的“虚劳”、“血虚”等。乳腺癌患者本已正气所伤，而化疗药作为一种药毒，通过血液进入人体，伤及中焦脾胃，影响气机，脾气运化功能减退，胃气上逆，肝失疏泄，升降失调，无以生化血液；消耗肾精，肾精不足，髓海亏虚，且患者正气已虚，无力推动气血运行，故出现头晕乏力等虚劳表现。中医在整体观念和辨证论治的指导下，通过恢复脾胃的运化功能，或补益先天肾精，从而达到治疗化疗后骨髓抑制的目的。

3 乳腺癌化疗所致骨髓抑制的中医药治疗研究进展

随着现代药理研究的不断深入，众多临床试验结果表明中药汤剂、中药注射液及中成药等在预防及抑制乳腺癌化疗所致骨髓抑制方面疗效显著。现将研究进展进行简述。

3.1 中药汤剂

中药汤剂是用中药煎煮一定时间后去渣取汁所制成的一种液体剂型，是中药临床运用最早、最广泛的一种给药方式，其制备简单易行，吸收快，药效发挥迅速。《千金要方》：“凡古方治疾，全用汤法，百十之中未有一用散者。……卒病贼邪，须汤以荡涤。”可见其应用之广泛，药效之明显。

贾英杰认为虚、毒、瘀贯穿于癌瘤病程的始末，三者相互并存、相互影响、互为因果，因此提出了“扶正解毒祛瘀法”以防治化疗后骨髓抑制，重视脾、肾在防治化疗后骨髓抑制的治疗地位，脾胃为气血生化之源，且骨髓抑制病在骨髓，而肾主骨生髓，故临证时用四君子汤合六味丸加减以补脾益肾，用药配伍多黄芪、太子参以补气生血[6]。研究显示，黄芪的重要单体黄芪甲苷、毛蕊异黄酮可能具有促进骨髓造血干细胞红系分化的作用以此来降低骨髓抑制程度[7]。四君子汤可能通过提高患者血清中粒细胞-巨噬细胞集落刺 激 因 子（granulocyte- macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（granu1ocyte colony-stimu1ating factor，G-CSF）水平达到改善化疗所致骨髓抑制的效果[8]。

在化疗基础上联合中药汤剂口服可有效缓解乳腺癌患者化疗后所出现的骨髓抑制的情况。熊慧生[9]将112例乳腺癌采用CTF化疗方案（第1、8 d静脉滴注环磷酰胺500 mg/m2和5-氟尿嘧啶500 mg/m2；第1 天静脉滴注吡柔比星40 mg/m2，28 天为1 个周期，连续治疗6个周期）的患者随机分为观察组和对照组各56 例，观察组在化疗方案基础上服用自拟的扶正解毒汤剂（柴胡20 g，当归15 g，白术15 g，茯苓15 g，穿山甲10 g，莪术10 g，人参12 g，熟地黄30 g，山茱萸15 g，山药15 g，枸杞子15 g，补骨脂20 g，鹿角胶20 g，黄芪30 g，炙甘草10 g），结果发现，两组白细胞、血小板、血红蛋白较治疗前均有所降低，但观察组的白细胞和血小板高于对照组，观察组总有效率为83.93%，高于对照组的71.43%，表明了在化疗基础上联合该方剂临床效果要优于单纯化疗。现代药理学研究证实，人参多糖可以激活T细胞，熟地黄多糖对阿霉素所致的白细胞减少有一定的预防和保护作用，白术煎剂能够提升白细胞数量，增强巨噬细胞吞噬能力，补骨脂等补益药材能有效控制白细胞减少的幅度，黄芪和当归配伍可以促进骨髓造血干细胞和祖细胞向血细胞增殖分化，山药可刺激或调节免疫系统的功能，促进T细胞的增生及淋巴细胞的转化[10-15]。

3.2 中成药注射液

中药注射液是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内的制剂[16]。中药注射液是传统中药和现代科技结合的产物，改变了传统中药的给药途径，具有起效快、避免消化道吸收、生物利用度高的特点。抗肿瘤中药注射液可分为驱邪型、扶正型与扶正祛邪兼顾型。驱邪型主要以攻邪抑瘤为主，常见的有复方苦参注射液、鸦胆子油乳注射液等；扶正型主要以提高免疫力为主，常见有参芪扶正注射液、康艾注射液、香菇多糖注射液等；扶正祛邪兼顾型的常见品种有艾迪注射液、康莱特注射液等[17]。

参麦注射液源于生脉饮，取材红参、麦冬以扶正补虚。用于治疗气阴两虚型之粒细胞减少症。相关研究显示，参麦注射液可以激活机体免疫系统、改善骨髓造血功能、调控血管生成、抑制肿瘤细胞生长[18]。陈明阳[19]将120 位乳腺癌术后采用TEC（多西他赛75 mg/m2+表柔比星90 mg/m2+环磷酰胺500 mg/m2）化疗方案的患者随机分为治疗组（60 人）和对照组（60 人），治疗组在化疗基础上采用参麦注射液，化疗两周期后对比分析两组，结果表明参麦注射液在缓解骨髓抑制程度方面优势显著。

参芪注射液主要包括党参、黄芪，可益气扶正固表，用于肺脾气虚引起的神疲乏力，少气懒言，自汗眩晕等。现代研究表明，参芪扶正注射液能提高T细胞亚群的活性，促进造血，且参芪扶正注射液对化疗药物有增效减毒作用[20]。王金宝等[21]将92 名乳腺癌术后的患者随机分为观察组46人和对照组46 人，两组均采用TC 化疗方案（多西他赛75 mg/cm2+环磷酰胺600 mg/cm2，静脉滴注，21 天为1 个周期，共4 周期），其中观察组加用了参芪扶正注射液，化疗后，对比两组的骨髓抑制程度，发现观察组较对照组轻，表明了参芪扶正注射液在减轻骨髓抑制上的有效性。

3.3 口服中成药

中成药是以中草药为原料，经制剂加工制成各种不同剂型的中药制品，具有方便携带、服药方式简单、药效明显等优点。临床上常用养正消积胶囊、地榆升白片、归芪升白胶囊治疗肿瘤患者化疗后骨髓抑制[22，23]。

生血宝合剂组成有制何首乌、女贞子、桑椹、墨旱莲、白芍、黄芪、狗脊，可滋补肝肾，益气生血，用于肝肾不足、气血两虚所致的神疲乏力、心悸等；放、化疗所致的白细胞减少，缺铁性贫血也可适用。现代药理学研究显示，生血宝合剂中桑椹、制何首乌、白芍等具有刺激造血功能、调控造血细胞因子、调节造血微环境等多种作用[24]。林辉等[25]将60例乳腺癌患者分为对照组和治疗组各30人，均采用TEC化疗方案（多西他赛75 mg/m2+表柔比星80 mg/m2+环磷酰胺0.6 g/m2），观察组在此基础上口服生血宝合剂，两周后，观察组的白细胞、血红蛋白、血小板均高于对照组，表明了生血宝合剂可以在一定程度上减轻骨髓抑制程度。

复方皂矾丸由海马、皂矾等药材组成，具有生血止血、益气养阴的功效，用于治疗贫血。有研究表明，复方皂矾丸对放化疗患者的骨髓具有保护作用，可缓解骨髓造血抑制[26]。复方皂矾丸可能通过提高骨髓血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、骨髓微血管密度（microvessel density，MVD）表达，促进骨髓微血管环境修复[27]。洪凤娟等[28]将76例乳腺癌化疗患者分为对照组和治疗组各38例，采用CAF方案（环磷酰胺500 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，5 氟尿嘧啶500 mg/m2）或者AC 方案（环磷酰胺600 mg/m2，阿霉素60 mg/m2），在化疗间歇期给予对照组益气维血颗粒和鲨肝醇片等常规治疗，观察组加服复方皂矾丸，10 天后发现，观察组和对照组治疗的总有效率分别为97.37%和76.32%，两组血红蛋白及红细胞数量均增加，观察组的上升程度较对照组的更为明显，证明了复方皂矾丸能够有效保护患者骨髓，减轻贫血程度。

3.4 针灸治疗

3.4.1 针刺

针刺疗法作为一种外治法，可调和阴阳、疏通经络，可用于治疗经络瘀阻之疼痛麻木，阴阳失衡之失眠、多寐等，适应症广。有研究表明，针刺治疗能有效减少粒细胞下降等化疗不良反应的发生[29]。史欣莹[30]将259 例乳腺癌化疗后患者随机分为等待治疗组、针刺组、安慰剂组，等待治疗组不采取任何干预治疗，针刺组取百会、中脘、关元、气海、中极、命门、腰阳关、腰俞穴，连续针刺7日为一个疗程；气海、关元、命门用补法，其他穴位用平补平泻法；安慰剂组选用非穴位刺激，在针刺主穴下移20mm处，其余操作方法与治疗组均相同，三组比较发现，针刺组在提高乳腺癌化疗后骨髓抑制的白细胞和中性粒细胞有明显疗效（P<0.05）。

3.4.2 灸法

灸法可具有温经通络、扶阳固脱，能升血中之气，通气中之滞。《医学入门》中有“凡病药之不及，针之不到，必须灸之”的描述。有研究表明，灸法对造血细胞增殖分化进行调节，进而增加白细胞数量[31]。江双凤[32]将64名采用蒽环类化疗方案的乳腺癌患者随机分为治疗组（32 人）和对照组（32 人），治疗组采用艾灸（关元、气海、足三里、中脘）及服健脾补肾方，对照组仅服健脾补肾方，结果表明，治疗组较对照组能够降低Ⅲ及Ⅳ类中性粒细胞的减少程度，能够缩短Ⅰ和Ⅱ类中性粒细胞恢复正常水平的时间，具有极大的应用价值。

此外据文献报道，中药沐足、穴位埋线等均对缓解化疗后骨髓抑制有较好疗效[33，34]。

4 小结

化疗在乳腺癌治疗中的地位十分重要，在达到临床目的同时，也存在抑制骨髓细胞活性、降低白细胞、血红蛋白、血小板等水平的不良反应，影响化疗进程。现代医学中对于化疗后贫血多采用成分输血的方式或输注促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）、血小板生成素（thrombopoi⁃etin，TPO），对于粒细胞减少多采用粒细胞集落刺激因子（Granu1ocyte colony-stimu1ating factor，GCSF），或升白药等，预防性给予粒细胞集落刺激因子（Granu1ocyte colony-stimu1ating factor，G-CSF）可减轻粒细胞减少程度，提高化疗有效率。中医药从整体观念和辨证论治角度出发，通过祛瘀解毒、益气养血等方法，调理机体气血阴阳平衡，采用口服汤剂、中药注射液、中成药等多种方式或配以针刺、灸法、中药沐足、穴位埋线等，对于缓解骨髓抑制具有良好疗效。但在临证时需结合患者个体化，灵活变通，勿拘泥于一方一药，不断取得更好的效果。