肿瘤能量代谢异常及其中医治疗研究

庞皓玥， 胡凯文， 周天

1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078

能量代谢异常是肿瘤细胞重要的生物学特性，其几乎参加了肿瘤细胞从增殖、转移到凋亡的全部生理过程。1920 年以来，德国科学家Otto Warburg发现肿瘤细胞在有氧条件下，相较于正常细胞，其糖酵解代谢途径增强，并认为是线粒体损伤的结果[1]。近十年来证实，这种代谢模式更好地为肿瘤细胞提供了物质与能量支持，并使其能够在缺氧微环境生存，是肿瘤细胞的能量代谢重编程，而开启了肿瘤生物学特征研究的新纪元[2]。中医药作为肿瘤临床治疗的重要组成部分，其机制研究对临床肿瘤治疗的发展具有重要意义。近年来，关于中药影响细胞代谢的研究取得了一定进展，本文将就肿瘤细胞能量代谢重编程的特点及中医药治疗对其产生影响的可能机制进行综述。

1 肿瘤细胞的能量代谢异常

在漫长的生命进化过程中，细胞主要发展出了两种能量获取途径，分别是氧化磷酸化与糖酵解。正常细胞通过有氧代谢途径，以氧化磷酸化的代谢模式完全氧化葡萄糖，而肿瘤细胞在有氧条件下，仍偏向用糖酵解途径产生能量，这种现象被称为有氧糖酵解或Warburg 效应[3]。然而，现代研究认为，这是肿瘤细胞在营养物质有限及缺氧的条件下，为满足自身增殖需求而进行的战略性选择[4]。这些研究成果也改变了医学界对待肿瘤能量代谢模式的态度，从而产生了将能量代谢途径有效靶点作为临床控制肿瘤的新研究方向。

1.1 能量代谢异常与肿瘤发生发展

1.1.1 有氧糖酵解是肿瘤能量代谢异常的典型表现

肿瘤细胞仍采取氧化磷酸化与糖酵解共存的能量代谢模式。然而相较于正常细胞，肿瘤细胞在有氧条件下也使用糖酵解途径供能，其对肿瘤细胞总ATP 的贡献最多可达50%～60%[5]。有研究显示，lncRNA CYTOR 通过下调miR-125b-5p，来上调HK2 表达，进而促进宫颈癌细胞有氧糖酵解活性，从而促进宫颈癌的恶性表型[6]。另有研究表明，亚砷酸盐能够引起糖酵解相关基因高表达，诱导Warbug 效应的发生与乳酸分泌增加，最终促进肝细胞恶性转化引起肝癌[7]。这说明了有氧糖酵解在肿瘤细胞生理活动中具有重要地位，极有可能是肿瘤细胞发生发展的关键环节。

1.1.2 肿瘤能量代谢模式为其生长提供能量与物质基础

研究发现，正常组织会限制营养供应以防止细胞过度生长，而无限增殖的细胞可以不断摄取营养物质[8，9]。因此，肿瘤细胞即使采用较低效的能量代谢途径，也可获得充足的能量供应。同时，糖酵解过程中产生的中间产物大部分被用于合成肿瘤细胞生长增殖所必需的蛋白质和脂质等大分子物质[10]。糖酵解代谢积累的中间产物，通过磷酸戊糖途径，产生还原型辅酶（nicotinamide adenine dinucleotied phosphate，NADPH）与核糖-5-磷酸（ribose-5-phosphate，R5P），R5P 能够补充核酸与脂质的生物合成，而NADPH 作为电子供体参与脂质合成、核苷酸代谢并减少活性氧水平过高带来的损伤[11]。因此，有氧糖酵解不仅更好地满足肿瘤细胞迅速生长的能量需求，且能量代谢过程副产物为肿瘤生长提供良好的物质基础。

1.1.3 肿瘤能量代谢与周围环境产生相互影响

肿瘤细胞极活跃地代谢活动，造成了周围环境的低氧状态，而这种缺氧环境也增强了肿瘤糖酵解的过程。肿瘤细胞激活缺氧诱导因子HIF-1α以适应乏氧环境，而HIF-1α 通过与靶基因上的DNA 结合位点结合，诱导糖酵解酶类基因的表达，增加糖酵解过程[12]。肿瘤细胞还可以将胞内糖酵解过程产生的大量乳酸泵出胞外，最终表现为胞外酸性，胞内中性至碱性的离子梯度[13]。这种乏氧酸性环境的产生，也更加有利于癌细胞的生存。研究显示，缺氧可以诱导肿瘤的异质性，增加基因高甲基化，促进非正常血管的生成，并抑制肿瘤周围免疫功能，而酸性pH值可以通过降低肿瘤细胞对化疗药物的摄取降低化疗效果[14-21]，影响抗癌药物的疗效。因此，有氧糖酵解不仅在肿瘤细胞与周围环境的协调中起到重要作用，也是使肿瘤细胞能够从中获益的关键环节。

1.2 肿瘤能量代谢异常与线粒体损伤

肿瘤细胞线粒体普遍存在着线粒体DNA 突变、酶功能异常、膜通透性改变、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加等损伤，线粒体的功能障碍限制了丙酮酸的进入，而使更多的丙酮酸在胞质内通过糖酵解途径释放能量。丙酮酸与呼吸链解偶联后，使三羧酸循环的中间产物恰好成为合成代谢的物质基础[22]。氧化应激反应也是线粒体功能损伤的重要表现。研究显示，线粒体Ca2+上调促进ROS 生成并激活HIF-1α 信号通路，有助于肿瘤生长与转移[23]等。还有部分研究显示，低水平ROS有利于肿瘤的发生发展，Warburg效应能够限制丙酮酸进入线粒体氧化代谢，避免产生过量ROS，从而使癌细胞获得失巢抗性和转移的生存优势[24]。肿瘤细胞线粒体的损伤不仅影响了肿瘤细胞的能量代谢途径，还参与了细胞骨架重排和信号通路调控，有利于细胞迁移、侵袭和抗凋亡等生物行为[25]，从而促进肿瘤的发生发展。

2 中医药治疗研究进展

中医药在恶性肿瘤的治疗领域有着悠久的历史，对于其作用机制的研究也是近年来的研究热点。结合肿瘤能量代谢重编程的生物学特性，目前已有研究证实主要有以下几种治法的抗肿瘤作用相关机制。

2.1 健脾益气

由于恶性肿瘤在快速生长的过程中，常过度消耗机体内营养和能量，使肿瘤患者常有气血不足，正虚不固等表现，故而临床常用健脾益气等药物固护人体正气，以抵抗肿瘤的生长侵袭。研究发现，健脾益气药通过调节线粒体功能和肿瘤能量代谢以发挥抗癌作用，如参芪扶正注射液能够协同阿霉素诱导肺癌耐药细胞内ROS 合成增加，线粒体Ca2+-ATP酶活性下降，造成细胞钙超载，激活凋亡基因Caspase，启动凋亡偶联反应，从而抑制肿瘤生长[26]。扶正清解方可通过下调Bcl-2的表达、上调Bax 的表达，使二者作用于线粒体膜，使得线粒体膜电位下降，进一步使得线粒体膜通透性改变，释放促凋亡因子，启动Caspase 级联反应，并活化Caspase-9，进一步活化Caspase-3使得细胞DNA 降解而最终发生凋亡[27]。黄芪颗粒可以抑制肝癌细胞H22 荷瘤小鼠化疗后糖酵解相关磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1，PGK1）表达，进而抑制有氧糖酵解和肿瘤发展[28]。

2.2 活血化瘀

血瘀证是癌症患者的常见证型，且现代医学也发现这些患者存在血液高凝状态[29]。研究显示，在应用活血组方后非小细胞肺癌患者FIB、GMP-140明显下降，血液高凝状态得到改善，从而最终延长总生存率[30]。局部气血瘀滞，则血脉不通，氧气和营养供应缺乏，这与肿瘤缺氧微环境的形成相似。实验表明，活血化瘀药通过抑制缺氧诱导因子HIF-1α表达，控制肿瘤的生长转移。如低剂量川芎可能通过抑制HIF-1α蛋白表达，从而抑制肿瘤干细胞的增殖及转移[31]。丹参可以增加缺氧细胞的氧分压从而抑制HIF-1α表达以阻止肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的增殖[32]。健脾化瘀方治疗脾虚瘀毒型肠癌患者的研究显示，其可能抑制PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α 介导的糖酵解信号转导通路，下调乳酸脱氢酶活性、葡萄糖含量及糖酵解相关蛋白表达，从而发挥抗肿瘤作用[33]。

此外，研究表明，一些破血逐瘀药可以通过抑制癌细胞有氧糖酵解，破坏其能量供应模式，以降低肿瘤侵袭转移的能力。斑蝥素可抑制丙酮酸激酶的活性，进一步阻断了丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）在细胞核的易位，打破葡萄糖转运蛋白1与PKM2形成的代谢环，导致有氧糖酵解转化为氧化代谢，进而逆转乳腺癌的转移[34]。莪术的有效成分β-榄香烯可以增强非小细胞肺癌细胞中腺苷磷酸蛋白激酶α（adenosine phosphate protein kinase，AMPK）的表达，抑制葡萄糖水平、乳酸水平和代谢相关酶如葡萄糖转运蛋白1、己糖激酶1 和乳酸脱氢酶A 的表达水平，减弱细胞的有氧糖酵解[35]。还有研究发现β-榄香烯可以通过抑制有氧糖酵解以抑制乳腺癌的转移[36]。

2.3 清热解毒

清热解毒是肿瘤的常用治法，其主要针对由肿瘤组织快速生长而引起的局部红肿热痛等表现，降低肿瘤活性及周围炎症反应，抑制肿瘤的生长。如陕重楼乙酸乙酯提取物可通过降低bc1-2/Bax比值，在线粒体途径促进细胞凋亡过程中发挥协同作用，诱导肿瘤细胞的凋亡[37]。大黄酸可诱导HepG2 细胞的线粒体膨胀及Ca2+释放，导致线粒体跨膜电位去极化以及ATP 合成下降。其次，大黄酸可促进HepG2 细胞中Cyto-C 的释放以及Caspase-3 的激活，诱导肿瘤细胞的凋亡[38]。雷公藤红素抑制胃癌细胞BGC-823 增殖的研究显示，其作用可能与抑制细胞有氧糖酵解有关[39]。蟾酥及其转化产物能够激活能量代谢调控激酶AMPK，在糖酵解水平及改变线粒体功能方面，对肺癌A549细胞产生杀伤作用[40]。综上可知，清热解毒类药物可以通过线粒体途径诱导肿瘤细胞的凋亡，并影响癌细胞的能量合成，抑制肿瘤细胞的快速增殖。

3 结论

肿瘤细胞能量代谢异常的典型表现即为Warburg效应，这种能量代谢模式后来被证实可以更好地保障肿瘤细胞的能量代谢需求，在为肿瘤细胞生长提供物质基础、帮助肿瘤细胞适应周围环境、及促进肿瘤细胞转移等方面发挥重要作用。目前认为，Warburg效应不能够完全代表肿瘤细胞的能量代谢模式，肿瘤细胞通过基因改变，选择并设计了一套适合其生长的新模式，即能量代谢重编程。尽管能量代谢重编程在肿瘤发生发展过程中的作用途径及机制尚未完全阐明，但是其为临床开发治疗肿瘤的新手段提供了思路，如针对线粒体靶向治疗的研究，成为改善肿瘤能量代谢途径的重要方式。中医药作为一种肿瘤的全身治疗方法，其对肿瘤局部环境具有重要的调节作用。而我们也发现了健脾益气、活血化瘀及清热解毒等常用治法均对能量代谢途径产生影响，由此可见，中医药可以控制肿瘤及与周围环境的相互作用，更全面地抑制肿瘤的生长转移。期待未来有更多对中药干预后肿瘤细胞能量代谢变化的系统性研究，从而揭示中药抗癌的作用机制，更好地指导临床应用。