小而密低密度脂蛋白在冠心病中西医治疗中的研究进展

沙琬婧，柳雨亭，瞿惠燕，杨 涛，2，周 华

冠心病是心血管疾病重要的致死原因，严重危害人类的生命健康，在40岁及其以上人群普遍发生，且男性病人发病常较女性提前。随着发达国家医学技术发展，冠心病发病率降低，但美国超过一半比例的心血管疾病病人最终死于冠心病及并发症[1]，冠心病危害性和严重性不容忽视。因此，降低冠心病发病率与致死率对我国卫生健康事业的发展与进步至关重要。小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)是导致冠心病的重要危险因素，他汀类药物是治疗血脂不达标的主要药物。研发新型的降脂药物对采用他汀类药物治疗降脂效果不理想的病人是十分必要的。中西医结合治疗拓宽了治疗思路，中医药降脂作用确切，不良反应少，可弥补西医治疗的短板，发挥中西医结合治疗优势。现从sdLDL-C在冠心病中西医治疗中的研究进展进行综述，为冠心病的防治提供新思路。

1 sdLDL-C是冠心病重要的危险因素

血脂代谢异常是冠心病的主要发病机制。有研究显示，冠心病发病率随着低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增高而增加，LDL-C升高是血脂异常干预的首要目标，是冠心病的独立危险因素之一[2]。根据LDL-C密度及大小不同分为大而轻LDL-C和sdLDL-C，sdLDL-C较大而轻LDL-C具有较强的致动脉硬化作用，增加了心血管疾病风险，是重要的危险因素。Framingham Offspring进行的病例对照研究分析显示，冠状动脉粥样硬化病人sdLDL-C/LDL-C比值明显高于无冠状动脉粥样硬化病人[3]。实验研究佐证了sdLDL-C对冠心病风险的评估作用优于三酰甘油、总胆固醇等传统血脂指标[4]。

2 sdLDL-C的研究进展

2.1 LDL-C亚类 LDL-C是由极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)转变而来，是循环中携带胆固醇的主要脂蛋白，采用各种方法分为不同亚型[5]。有研究显示，LDL-C是呈双峰形态分布的，因而推断其具有模式A和模式B两种类型，模式A指LDL-C>25.5 nm的大型浮力型，模式B指LDL-C≤25.5 nm的小型致密型[6]。

2.2 sdLDL-C的生成 sdLDL-C的代谢途径在人体内主要有以下两条：①随着血浆三酰甘油水平升高，各种脂蛋白之间的交换在胆固醇酯转运蛋白作用下变得积极活跃，因而，生成了较多的sdLDL-C；②sdLDL-C含量随着肝细胞内合成的三酰甘油含量增多而升高。

2.3 sdLDL-C导致冠状动脉粥样硬化的机制 通过实验研究发现，sdLDL-C导致冠状动脉粥样硬化的机制主要概括为：①sdLDL-C在血液中清除速率慢，是由于其独特的空间构象造成的。Nigon等[7]研究显示，sdLDL-C与LDL-C受体结合力明显低于中密度LDL-C，因此，中密度LDL-C在血浆中被清除的速度缓慢。Schaefer等[8]研究显示，sdLDL-C相较于大而轻LDL-C难以在循环中被清除，有较多的机会进入动脉管壁。②sdLDL-C易与动脉壁上的糖蛋白结合，导致胆固醇在动脉壁上大量沉积[9]。这些沉积的胆固醇慢慢地聚合转变为泡沫细胞[10]，泡沫细胞又在动脉壁里捕获到新的脂质，长期形成了一个恶性循环并导致冠状动脉粥样硬化斑块的生长和发展。③sdLDL-C易被氧化[11]，从而诱导了炎症反应和免疫应答，增加了冠状动脉粥样硬化的发生风险。

2.4 sdLDL-C的检测 sdLDL-C的检测方法较多，如分子筛色谱法、磁共振光谱法、微流控芯片毛细管电泳法等[12]。目前临床上运用较广泛的是过氧化物酶法，该方法利用特殊的表面活性剂引导试剂中的酶与特定的脂蛋白发生特异反应，释放出sdLDL-C，使其参与显色反应进行检测，具有极强的操作性，操作便捷且性价比高，几乎适用于所有的临床实验室，便于sdLDL-C作为冠心病重要标志物的临床检测推广。

2.5 药物对sdLDL-C的影响 sdLDL-C在冠状动脉粥样硬化发展过程中发挥着重要作用，因而通过降低sdLDL-C水平防治冠状动脉粥样硬化。他汀类药物是治疗高脂血症的一线药物，也是冠心病的一级预防用药，可降低sdLDL-C水平。药理研究发现，经过为期12周的他汀类药物治疗后，以sdLDL-C为代表的低密度脂蛋白亚型含量相较于治疗前极大减少，下降比例近乎达到39%[13]。尽管他汀类药物的降脂效果显著，其降低LDL-C疗效与剂量无线性剂量效应关系，而是存在“六原则”，即药物剂量增加1倍，LDL-C的降幅仅增加了6%，且药物剂量加倍时，肝损害和肌病等不良作用增加，同时，病人对药物依赖性降低，服药依从性较差。服用他汀类药物存在个体用药差异，部分病人对他汀类药物降脂效果表现为不应答和不耐受[14]。因此，临床中有相当比例病人虽使用他汀类药物，但血脂水平未达标。因而，拓展新型降脂药物或治疗方法十分重要。

3 中西医结合防治冠心病进展

冠心病属中医学“胸痹”“真心痛”等范畴，痰瘀互结被认为是冠心病的重要病机并贯穿始终[15]。毕颖斐等[16]临床研究显示，冠心病实证病人中痰浊证、血瘀证占比较高。《灵枢·百病始生》记载：“凝血蕴裹而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，阐明了痰瘀为因而致冠心病的病理现象。近代医家针对痰瘀互结证提出了诸多见解，岳美中提出：“老年冠心病病人尤为多见，因年高者，代谢失调，血行缓慢瘀滞，易成痰浊、血瘀”[17]。邓铁涛教授结合治疗冠心病的多年临床经验，提出冠心病的病因病机为“心脾相关”合并“痰瘀相关”[18]。脾胃功能不足导致气血津液生化乏源，气虚则无力推动血运，津血不足则无力供养血脉，久则形成痰瘀，造成脉络瘀塞。冠心病痰瘀互结证的形成包括脏腑气血阴阳失调、饮食不节、嗜食肥甘、情志失调、劳累过度、年老体虚等病因，是一个复杂的疾病过程。现代医学认为，动脉粥样硬化是冠心病基本的病理改变。将中医与现代医学结合研究冠状动脉粥样硬化的形成机制，一方面是血管内皮损伤，脂质沉积，可作为痰浊证的表现；另一方面，内皮细胞损伤，易引起血液高凝，血小板聚集，表现为血瘀证[19]。现代研究表明，痰瘀互结证的形成与脂代谢、血液流变学改变、炎症反应、基因变化等各种生理病理环节密切相关。痰瘀同治、祛痰化瘀法为治疗冠心病提供了新思路，获得较单纯治瘀或治痰不能达到的理想疗效[20]。

中医药治疗冠心病痰瘀互结证具有不优势，有研究显示，冠心病痰瘀互结证用药以活血化瘀药、化痰药、理气药、补虚药为主[21]。其中104种中药中活血化瘀药占首位，其余分别是化痰药、理气药、补虚药。使用频率最高的为法半夏、丹参、瓜蒌、川芎，法半夏居第1位，使用次数为37次，说明法半夏对冠心病痰瘀互结有独特的治疗作用，同时具有降血脂作用[22]，能延缓且阻止高脂血症发生，减少冠心病发病。

治疗冠心病痰瘀互结证，调节脂质平衡是关键。中药降脂的有效成分主要有以下几种：①皂苷类成分，通过与胆固醇结合，阻断肝肠循环，减少胆固醇的吸收以达到降脂目的，如绞股蓝、三七、刺五加等。②蒽醌类成分，如大黄、虎杖等；有研究显示，虎杖水提物通过抑制磷脂酰胆碱固醇酰基转移酶，抑制肝细胞中胆固醇形成[23]。③黄酮类成分，通过抗氧化机制达到降脂目的，如山楂、葛根、黄芩等。④生物碱成分，如荷叶具有强烈的生物活性，大鼠实验中，荷叶总生物碱能降低高脂血症大鼠体质量、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C[24]。⑤其他成分，如多糖类成分与不饱和脂肪酸类成分等均具有良好的降脂作用。药食同源的刺山柑富含多糖与不饱和脂肪酸，具有降脂、抗氧化、抗凝血等作用，具有广泛的应用前景[25]。

中医辨证论治相较于西医西药的运用灵活，病证并非一成不变，可随证加减。临床治疗冠心病需时刻关注病情变化，在疾病发展后期合理运用理气药、补虚药等。

4 小 结

临床存在较多服用他汀类药物后血脂不达标的冠心病病人，中西医结合治疗有助于优化他汀类药物的疗效。针对冠心病“痰瘀互结”的主要病机，以“痰瘀同治”为着眼点，结合病证发展特点，研发新型的降脂中药复方尤为重要。将sdLDL-C作为疗效性指标纳入研究观察，达到精准调脂的目的，有利于推动降脂中药复方的产业化，将发挥巨大的社会效益、学术效益和经济效益。