达格列净致糖尿病酮症酸中毒1例

孙静波，樊 硕，张藜莉，薛文鑫（应急管理部应急总医院药学部，北京 100028）

1 临床资料

患者，男性，54岁，2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM），身体质量指数（body mass index，BMI）24.73 kg·m-2。因血糖控制不佳，于门诊进行降糖药物调整。既往糖尿病病史21年，病程中患者未严格糖尿病饮食及规律运动，平日空腹血糖在10 mmol·L-1、餐后2小时血糖12 ～ 17 mmol·L-1。2021年1月25日门诊复诊检查随机血糖13.2 mmol· L-1，实验室检查尿常规正常。予停用原有降糖药物盐酸二甲双胍片、磷酸西格列汀片、甘精胰岛素注射液，将治疗方案调整为达格列净片（商品名：安达唐，10 mg， qd，生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批号：2008005）、度拉糖肽注射液（0.75 mg，qw，ih）。患者于2021年1月27日开始出现频繁恶心、呕吐，并逐渐加重，2021年2月1日于急诊收治入院，入院诊断：2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒。

患者既往高血压病史2 0年，血压最高达130/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），服用氯沙坦钾片（50 mg，qd）、阿司匹林肠溶片（100 mg，qd），血压控制在120/80 mm Hg。无明确食物、药物过敏史，家族中无高血压、糖尿病家族史。入院体格检查：T 36.5 ℃，HR 82次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/70 mm Hg。

入院后实验室检查结果示：血常规：WBC 12.9×109·L-1、N% 75.9%；尿常规：尿糖（4+）、尿酮体（3+）；快速血糖15.3 mmol·L-1；血气分析：pH 7.32（7.35 ～ 7.45）、PCO226 mm Hg、PO2124 mm Hg、HCO3-13.4 mmol·L-（121 ～ 28 mmol·L-1）、标准HCO3-16.6 mmol·L-（121 ～ 25 mmol·L-1）、剩余碱BE -10.7 mmol·L-（1-2 ～ 3 mmol·L-1），K+4.93 mmol·L-（13.5 ～5.3 mmol·L-1）；Na+130 mmol·L-（1135 ～ 145 mmol·L-1）；HbA1c 10.1%（4.5% ～ 6.4%）；CRP、血淀粉酶、血凝、D-D、心电图、头颅CT未见明显异常。

入院后立即停用达格列净片，给予5%葡萄糖注射液500 mL+胰岛素注射液6 IU进行补液治疗、同时给予甲氧氯普胺注射液（10 mg，qd，im）止吐、泮托拉唑注射液（40 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌、注射用头孢唑肟钠（2 g，bid，ivgtt）抗感染以及纠正电解质紊乱等治疗，给予门冬胰岛素注射液（5 IU，tid，ih）联合德谷胰岛素注射液（15 IU，qn，ih）进行降糖治疗。2021年2月2日，血气分析：pH 7.38，HCO3-19.5 mmol·L-1，BE -4.7 mmol·L-1，血常规：WBC 12×109·L-1，尿常规：尿酮体（2+），尿糖（2+）。2021年2月3日，尿常规：尿酮体+，尿糖（3+）；2021年2月5日，尿常规：尿酮体（-），尿糖（3+），治疗第3天尿酮体转阴，尿糖症状稍作改善。2021年2月8日，复查结果显示，血常规：WBC 7.4×109·L-1，尿常规：尿酮体（-），尿糖（2+），治疗第7天患者感染症状消失，尿糖症状好转。经治疗后患者恶心、呕吐及烧心、反酸症状逐渐减轻，空腹血糖控制在6.0 mmol·L-1，餐后血糖7.5 mmol·L-1，尿酮体阴性，血气分析pH值逐渐恢复正常，患者病情稳定后于2月8日出院。

2 讨论

有研究[1]表明，心血管疾病风险是2型糖尿病管理中的首要挑战。在我国，72%的2型糖尿病患者合并心血管危险因素，因心血管疾病导致的2型糖尿病患者死亡占其潜在死因的50.0%以上。近年来，随着降糖药物的不断研发，具有降低心血管事件，改善心血管结局的新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂相继上市。SGLT-2抑制剂通过减少原尿中葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平，同时还具有降压、减体重、降低蛋白尿及尿酸水平等作用。在不良反应方面，3种SGLT-2抑制剂，即恩格列净、卡格列净、达格列净的心血管结果研究中，显示整体安全性良好，但不同药物仍具有特异性。恩格列净整体安全性良好；美国糖尿病协会2017年发布的CANVAS Program显示，卡格列净可显著增加血容量减少、骨折、下肢截肢风险，在酮症酸中毒和尿路感染等方面，较其他两个药物有升高的趋势[2]；美国心脏协会2018年发布的DECLARE则显示，达格列净会显著增加糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的风险。

2.1 关联性评价

本例2型糖尿病患者因血糖控制不佳于门诊复诊，随机血糖13.2 mmol·L-1，实验室检查尿常规正常。医生停用患者当前使用的三种降糖药物，将治疗方案调整为度拉糖肽注射液（0.75 mg，qw，ih）、达格列净片（10 mg，qd）。患者服药2 d后，开始出现恶心、呕吐，随后频繁加重，后入院诊断为糖尿病酮症酸中毒。在患者使用的两种药品中，度拉糖肽注射液为长效制剂，使用方法为每周一次皮下注射，患者仅注射一次，且糖尿病酮症酸中毒不是该药已知的不良反应类型，故推断度拉糖肽引起此次不良反应的相关性不强。该患者服用的达格列净与糖尿病酮症酸中毒的发生有合理的时间关联性，有文献[3-4]报道达格列净可引起糖尿病酮症酸中毒，且符合该药已知的不良反应类型，同时停药后经过治疗，不良反应症状消失，血糖相对稳定，根据国家药品不良反应监测中心制定的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）关联性评价标准，判定为很可能。

2.2 SGLT-2抑制剂与DKA

DKA是由于胰岛素明显不足和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪、蛋白质和水盐与酸碱代谢严重紊乱综合征。SGLT-2抑制剂可引起DKA，通常DKA伴有血糖明显升高（>16.0 mmol·L-1），而SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，故其引起的DKA血糖有时并不显著升高，即正常血糖酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）[5]，仅表现为轻度至中度的血糖升高。在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统的分析中，将使用SGLT-2抑制剂治疗后酸中毒的报告与使用两种最常用的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂）西格列汀和沙格列汀治疗后酸中毒的报告进行了比较，发现在T2DM患者中，SGLT-2抑制剂治疗后酸中毒风险较其他两种DPP-4抑制剂增加7倍，其中euDKA占总病例的71%[6]。《2019国际共识：SGLT抑制剂治疗的1型糖尿病患者DKA风险管理》提出了与SGLT-2抑制剂治疗相关的DKA危险因素，分为三个风险级别[7]。其中中危/高危因素包括基础胰岛素剂量减少10% ～ 20%以上；胰岛素泵或者胰岛素输注失败；减少或间断碳水化合物摄入、酗酒、容积减少或脱水、任何类型的急性疾病以及呕吐。本例患者糖尿病病程较长，胰岛功能差，因血糖控制不佳，在门诊治疗中停用甘精胰岛素导致体内基础胰岛素减少，加上达格列净自身因渗透性利尿导致患者血容量下降，可能为引起DKA的危险因素。

2.3 达格列净引起DKA的机制

达格列净为SGLT-2抑制剂，是一种新型口服降糖药物[8]。其常见的不良反应主要有排尿增加、尿路感染、生殖器真菌感染、血容量不足等。值得注意的是其可能引起的糖尿病酮症，早期表现不典型，容易被临床忽略，不及时处理可能引发DKA，进而出现昏迷、休克等严重后果[9]。DKA不是达格列净的常见不良反应，但是属于严重的不良反应，发生率为0.1%[10]。2015年5月、2016年2月，FDA、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）曾先后发布SGLT-2抑制剂治疗糖尿病可能会导致DKA的安全警告。其可能机制为达格列净不仅通过增加肾脏的糖尿量来降低血糖，还可直接刺激胰高血糖素从胰腺的释放[11]。一方面，葡萄糖尿导致肾脏钠重吸收减少，排钠增加，进而导致酮体重吸收增加。另一方面，胰高血糖素与胰岛素的比值增加，胰岛素降低血糖、抑制脂肪分解、促进组织利用酮体；而胰高血糖素促进脂类氧化分解，继而使得酮体水平相对上升，从而引发DKA[12]。笔者分析，由于该患者存在DKA的中高危险因素，此时应用达格列净治疗从而发生了严重的不良反应。

2.4 临床用药建议

近年来随着SGLT-2抑制剂在临床上的广泛使用，其所致严重不良反应DKA的报道逐渐增多，应引起临床医生的重视。《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》中指出SGLT-2抑制剂联合二甲双胍是2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或慢性肾脏病患者的首选治疗方案[13]。临床医生在使用SGLT-2抑制剂治疗时，需考虑此类药物的适用人群，并应识别存在危险因素的患者人群。为避免SGLT-2抑制剂使用过程中出现DKA，应做好必要的预防措施：用药前需考虑是否存在酮症酸中毒的风险因素，如任意原因的胰岛素缺乏、热量限制和酗酒等；建议在择期手术、剧烈体力活动，如马拉松比赛前24h停用SGLT-2抑制剂；调整胰岛素的剂量时，应避免突然停用或过度减量[14]；对于具有危险因素患者在使用SGLT-2抑制剂过程中应密切监测血糖和血酮水平。

对于有危险因素使用SGLT-2抑制剂的患者，建议临床药师从以下几个方面进行药学监护：1）SGLT-2抑制剂在中重度肾功能不全患者中的降糖疗效减低，不建议使用[11]；2）对于胰岛细胞功能差、糖尿病病程较长的患者，在使用SGLT-2抑制剂时应关注其血酮水平；3）治疗过程中如出现恶心、呕吐、乏力等非特异性症状时，应及时监测血酮，特别要警惕非高血糖型酮症，发现血酮阳性时，应考虑DKA的可能并停用达格列净；4）对患者进行宣教，保持良好的饮食习惯和运动，注射胰岛素患者若考虑停用或减量，应逐渐减量；5）对于联合使用阿卡波糖片、二甲双胍片和利拉鲁肽注射液等容易引起胃肠道反应药物的患者加强药学监护，一旦出现恶心、呕吐、乏力等症状时应及时提醒医生监测血酮；6）警惕高风险人群（如老年人、肝肾功能不全、1型糖尿病、有生殖器真菌感染病史的女性、膀胱癌等）潜在的药品不良反应。

综上，建议临床医生在使用SGLT-2抑制剂治疗时应严格掌握用药适应证并结合相关治疗指南，识别危险因素人群，特别是对于糖尿病病程较长、胰岛功能较差、注射胰岛素患者若考虑停用或减量，应逐渐减量。应急总医院系中国应急管理部直属医院[15]，在肩负着国内外应急救援任务的同时也承担基础医疗工作，糖尿病患者是该院慢病治疗的主要人群，药师应着力于正确使用药物，提高用药合理性，针对糖尿病患者实行个体化用药，选择最佳治疗方案，对高风险人群进行药学监护，最大限度减少不良反应的发生。