溃疡性结肠炎合并下肢静脉血栓形成患者的抗凝实践

高立娜，张新茹，宋 扬，张 静（吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 130041）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类慢性非特异性肠道炎症疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。UC以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点，病因未明，暂无法治愈。UC患者临床症状取决于病变累及部位与严重程度，可伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4 ～ 6周以上，腹泻、黏液脓血便是UC患者最常见的症状。本文主要讨论UC合并下肢静脉血栓形成儿童患者的抗凝治疗及监护策略，以期为临床治疗此类患者提供参考。

1 病例概况

患者，男性，15岁，身高176 cm，体重50 kg。入院前3个半月无明显诱因出现腹泻，呈稀水样便，病初每日便8 ～ 9次，便中鲜血，无黏液样改变，自行服用呋喃唑酮片（具体疗程及剂量不详），未见好转。入院前2天，患者出现双小腿肿胀明显，不对称，行走后加重。门诊以贫血、肠炎于2020年4月1日收治入院。患者既往体健，无食物、药物过敏史。患者病程中精神状态欠佳，皮肤苍白，乏力逐渐加重，近期体重减轻约10 kg。

入院后查体：T 37.1 ℃，P 120 次·min-1，R 25 次·min-1，BP 128/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。辅助检查：血常规示WBC 10.9×109·L-1，N% 72.9%，PLT 508×109·L-1，Hb 46.8 g·L-1；凝血指标示D-二聚体6.85 μg·mL-1；肺部CT示两肺下叶结节状影。入院诊断：贫血、肠炎。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查，予注射用头孢唑肟钠（2 g，bid，ivgtt）抗感染治疗，双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，tid）改善肠道菌群。患者大便常规示：隐血阳性；凝血指标示：FIB 3.69 g·L-1，D-二聚体 8.41 μg·mL-1；血常规示：PLT 480×109·L-1，Hb 41 g·L-1；贫血五项检查示：铁蛋白17.8 ng·mL-1，叶酸2.02 ng·mL-1，促红细胞生成素529.7 mIU·mL-1。血管彩超检查示：双侧下肢股浅静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉及腓静脉血栓（急性或亚急性期），双侧下肢肌间静脉丛静脉血栓（急性或亚急性期）。腹部彩超示：结肠炎症改变，散在小溃疡斑。临床药师结合患者症状及各项检验指标建议先行达肝素钠注射液（2500 IU，q 12 h，ih）减量抗凝治疗。临床采纳，同时予美沙拉嗪肠溶片（1 g，tid）抗结肠溃疡治疗，蔗糖铁注射液（100 mg，qd，ivgtt）、叶酸片（5 mg，tid）抗贫血治疗，并输注红细胞悬液2单位对症治疗。

2020年4月9日，患者腹泻及便血次数减少，双下肢水肿明显缓解。大便常规示：隐血阳性；凝血指标示：FIB 4.88 g·L-1，D-二聚体 5.07 μg·mL-1；血常规示：WBC 9.9×109·L-1，PLT 443×109·L-1，Hb 116 g·L-1。电子胃镜检查示：食管炎、慢性浅表性胃炎、十二指肠炎；电子肠镜检查示：溃疡性结肠炎（活动期）。考虑到患者发生消化道大出血事件可能性较小，临床药师建议恢复达肝素钠注射液（5000 IU，q 12 h，ih）足量抗凝治疗，临床采纳。

2020年4月20日，患者无肉眼可见血便，皮肤无出血点。凝血指标示：FIB 4.61 g·L-1，D-二聚体 1.95 μg·mL-1。患者状态明显好转，予以出院。临床药师协助医生制定该患者院外抗栓方案为利伐沙班片（20 mg，qd）口服抗凝治疗。

3 临床药学监护

3.1 在院期间的抗凝治疗方案及药学监护

2018年《中国住院炎症性肠病患者静脉血栓栓塞症防治的专家共识意见》[1]指出：住院IBD患者合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的治疗应遵循中国《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》[2]；青少年IBD患者合并VTE的防治策略应参考相关指南，并与儿科医生共同制定[3]。2018年美国血液病学会发布了《静脉血栓栓塞症管理指南：儿童静脉血栓栓塞症的治疗》[4]，推荐对于症状性的深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PE）儿科患者，建议抗凝治疗。故临床药师建议：尽管该患者存在便血现象，但仍应行抗凝治疗，医师予以采纳。

目前常用于儿童的抗凝药物有肝素、华法林和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），其中LMWH是儿童抗凝治疗的首选药物[3,5-6]。临床使用的LMWH主要有依诺肝素、那屈肝素、达肝素等，其中达肝素在2019年成为首个获美国FDA批准的用于儿童DVT的抗凝剂，可用于1个月及以上的儿童。2019年一项基于已发表的3项达肝素相关研究数据的回顾性队列研究，对其治疗VTE给药剂量进行了安全性和有效性分析[6]，结果显示：1岁以下儿童平均所需剂量为171.6 IU·kg-1·12 h-1；1 ～ 5岁儿童平均所需剂量为128 IU·kg-1·12 h-1，6 ～ 11岁儿童所需剂量为124 IU·kg-1·12 h-1；青少年的平均剂量最低为102 IU·kg-1·12 h-1。临床药师查阅相关文献及药品说明书，结合患者症状及各项检验指标，最终建议治疗初期行达肝素钠注射液（2500 IU，q 12 h，ih）减量抗凝，临床予以采纳。该患者既存在消化道出血症状又是血栓高危人群，其抗凝治疗应谨慎进行。在达肝素钠注射液抗凝治疗期间，临床药师关注患者大便情况，观察患者一般状态，密切监测患者血小板计数及D-二聚体水平。当血小板计数< 100×109·L-1或连续2次计数下降达30% ～ 50%，则应警惕肝素诱导的血小板减少症。入院后第9天，尽管大便隐血仍呈阳性，但Hb等检验指标及患者症状明显好转，临床药师考虑到患者发生消化道大出血事件的可能性较小，建议恢复达肝素钠注射液（5000 IU，q 12 h）足量抗凝治疗，临床予以采纳。患者在达肝素钠注射液治疗期间无血小板计数明显减少及大出血事件发生。

3.2 出院后的抗凝治疗方案

3.2.1 出院后抗凝药物选择及剂量 入院后第9天，患者腹泻及便血次数减少，双下肢水肿明显缓解，予以出院。因达肝素钠注射液需皮下注射，出院患者尤其是儿童患者存在诸多不便，临床药师建议患者出院后可改为口服抗凝药物。华法林是维生素K拮抗剂，广泛用于成人和儿童的抗凝治疗。华法林用药期间需定期采血监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），年幼儿童应用比较困难，患者满意度和依从性较差。4种新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant，NOAC）利伐沙班、达比加群、阿哌沙班和艾多沙班均已开展儿童VTE治疗的Ⅲ期临床研究。利伐沙班的Ⅲ期研究结果已于2019年发表[7]，结果显示使用利伐沙班VTE复发和出血事件风险均与标准治疗相似，利伐沙班在儿童及成人中显示了一致的疗效和安全性。临床药师基于患者及家属意愿，协助医生制定该患者出院后抗栓方案为口服利伐沙班（20 mg，qd），并嘱患者规律服用治疗溃疡性结肠炎药物，密切观察有无出血倾向。

3.2.2 抗凝治疗疗程 IBD疾病活动是VTE的危险因素之一，IBD疾病活动期的VTE复发风险高，因此推荐抗凝治疗延续至疾病缓解后3个月[8]。2018年《中国住院炎症性肠病患者静脉血栓栓塞症防治的专家共识意见》[1]提出：对于< 18岁的IBD合并VTE的患者，若处于疾病活动期，则至少应使用药物抗凝至IBD疾病缓解后的3个月。该患者处于UC活动期，出院时症状有所缓解，临床药师建议患者出院后继续抗凝治疗3个月，根据血栓及UC恢复情况调整抗凝疗程，临床采纳。

3.3 药学随访及监测

临床药师对患者及家属进行出院后的用药教育及指导，嘱其规律服用利伐沙班及治疗溃疡性结肠炎药物，密切注意有无皮下淤斑、牙龈出血等症状，警惕突然出现呼吸困难、剧烈胸痛、咯血甚至晕厥等症状。临床药师随访3个月，患者双下肢血栓部分再通且无异常出血事件发生。

综上，对UC合并下肢VTE的住院患者应充分考虑患者血栓与出血的平衡，可在无绝对药物禁忌情况下谨慎开展抗凝药物治疗。随着对NOAC药物研究的深入，可尝试在儿童VTE患者中使用证据充分的NOAC开展抗凝治疗。本病例中，临床药师全程参与患者抗凝治疗，并对患者实施药学监护和用药指导，提高了患者抗凝治疗的安全性和有效性。