林奇综合征的基因学、诊断及治疗相关进展

王晓乐 何淼龙 宁方玲 菅金波

1.滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600；2.滨州医学院附属医院妇产科，山东滨州 256600

林奇综合征（lynch syndrome，LS），是一种常染色体显性遗传性疾病，约占结直肠癌发生率的3%[1]。该疾病是由错配修复基因（mismatch repair，MMR）突变所致，临床上表现出微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。林奇综合征的诊疗和管理不断完善，但受普及度不高、技术限制等因素的影响，漏诊率较高。在临床工作中，最重要是能正确判断存在高风险的个体和家族，实行正确的管理，才能降低肿瘤的发生率和死亡率。现就林奇综合征的遗传学、诊断、治疗及管理等方面进行阐述。

1 遗传学

当错配修复基因出现突变，无法表达相关蛋白，导致DNA 微卫星重复序列长度改变，出现MSI，导致体细胞突变加速积累，从而导致肿瘤的发生[2]。公认的错配修复基因有：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和MLH3[3-4]。MLH1 在 染 色 体3p21，MSH2在 染 色 体2p16，MSH6 在 染 色 体2p16，PMS2 在染 色 体7p22，MLH3 在 染 色 体2p16、5q11[5]。其中MLH1 和MSH2 是 主 要 的MMR 基 因，大 约70%～90%的LS 是由于MLH1、MSH2 基因的缺失，10%～30%是由于MSH6、PMS2 基因的缺失[3-4]。除此之外，还有大约3%的LS 是由于上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）基因突变引起的，EPCAM 参与上皮细胞黏附、细胞信号扩增。EPCAM 在MSH2 的上游，EPCAM 3'末端的缺失导致MSH2 启动子甲基化，MSH2 被沉默，从而引起LS[6]。存在MLH1 或者MSH2 基因突变的个体患有Ⅱ类LS 的风险高，尤其是存在MSH2基因突变的男性患有各种肿瘤的风险最高[7]；存在MSH6 基因突变的个体患有结直肠癌的风险低，但发生妇科肿瘤的风险高[8]。在肠外肿瘤患者的数据中，非妇科肿瘤的患者MSH6 或者PMS2 是非常稀少的[9-10]。

2 分类及诊断标准

2.1 分类

根据是否合并肠外肿瘤，将LS 分为Ⅰ类和Ⅱ类。Ⅰ类是指结直肠癌是家族中唯一的恶性肿瘤，Ⅱ类是指除了结直肠癌之外还可能发生肠外肿瘤。

2.2 诊断标准

1991 年HNPCC 协 作 组 确 定 了LS 筛 查 的Amsterdam 标准（AC Ⅰ标准）：①至少有3 例患者患有结直肠癌，其中至少有1 例是其他2 例的一级亲属；②至少连续2 代患病；③至少有1 例患结直肠癌的发病年龄＜50 岁；④排除家族性息肉病（FAP）[11]。在1999 年对标准进行了修订为AC Ⅱ标准。AC Ⅱ标准是在AC Ⅰ的基础上添加肠外肿瘤的可能[12]。但是满足AC Ⅱ标准的患者只有50%存在配错修复基因突变，而68%的LS 会被漏诊[13]。随后出现了Bethesda（贝斯特）标准，内容：①发病年龄＜50 岁；②同时或异时发生结直肠癌或者肠外肿瘤；③年龄＜60 岁，肿瘤为MSI-H；④有2 例一级亲属或二级亲属患有结直肠癌或者肠外肿瘤[14]。由于以上不同的筛查标准都有较高的漏诊率，所以NCCN 指南推荐所有初诊的结直肠癌患者均要行MSI 或者dMMR 检测[15]。对于MSI的检测，主要五个位点：BAT25、BAT26、D2S123、D17S250、D5S346。有2 个以上位点存在不稳定性，为高度微卫星不稳定性（MSI-H）；有1 个位点不稳定，为低度微卫星不稳定性（MSI-L）；如果没有位点不稳定，则为微卫星稳定（MSS）[16]。对于dMMR检测，主要通过免疫组化检测4 个蛋白： MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要一个蛋白出现染色缺失，则为dMMR。对于dMMR 或者MSI-H 的患者均建议行胚系突变检测，明确是否为LS[17]。

3 临床特点监管及治疗

与林奇综合征有关的肿瘤有结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、胆管癌、尿路上皮癌、小肠癌、脑中枢系统肿瘤及皮脂肿瘤[2]。

3.1 结直肠癌

3.1.1 临床特点 发病年龄早、右半结肠多见、同时或异时合并其他肿瘤、从腺瘤发展到癌的速度快[18-19]。病理特点：未分化多见；肿瘤周围存在淋巴细胞浸润；含有黏液腺成分、印戒细胞或筛状细胞[20-21]。在人群中，大约10%的大肠癌发病年龄在50 岁以下，而LS 中50%的发病年龄在50 岁以下。LS 生存者中同时或异时患有大肠癌的风险高，大约15%～20%在10 年之内发生第二大肠癌，大约40%～50%在20 年内发生，大于60%会在30 年内发生[22]。LS 从腺瘤发展为癌的时间为2 ～3 年，而正常情况下是4 ～10 年[23-24]。

3.1.2 监管 LS 的管理不同于散发的结直肠癌患者，其监视的年龄应在20 ～25 岁。对于LS 患者及家系成员建议从25 岁开始每年1 次或者1 年两次结肠镜检查，如果家族中有发病年龄更早建议检查也需要提前5 ～10 年[25-26]。有证据表明携带PMS2 或者MSH6 突变的个体可能降低外显率，不需要相同的监管频率，结肠镜的监视年龄可推迟至30 岁开始[27-28]。

3.1.3 治疗 虽然目前没有证据证明结肠次全切术可提高生存率，但是对于患者LS 大肠癌患者可以考虑结肠次全切除，考虑到术后生活质量，全结肠切除术需要慎重，很少有临床医生推荐预防性结肠切除[2]。术后辅助治疗方面：对于术后Ⅱ期，以氟尿嘧啶为基础辅助治疗没有显示临床获益；而对于术后Ⅲ期，则是FOLFOX 或CAPOX 的系统治疗。对于转移的大肠癌而言，需结合基因突变情况，在以FOLFOX、CAPOX 或FOLFIRI 化疗方案为基础，联合靶向药物西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗。Burn J 等[29]的研究表明服用阿司匹林4 年以上可以降低结肠癌的风险，但尚缺乏足够证据。研究表明，LS 肿瘤微环境会诱导浸润的T 细胞高表达PD-1，对于转移性结直肠癌患者既往经化疗药物治疗失败后，可考虑免疫治疗。纳武单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）在反应率和疾病控制率方面比单用纳武单抗更高[30]。

Ⅱ期结肠癌患者MSI 的比例占所有结肠癌的15%而Ⅲ期以上结肠癌，其MSI 的比例分别占14%和4%，从这个角度证实了存在MSI 的结直肠癌分期偏早，预后好[31]。

3.2 子宫内膜癌

3.2.1 病理特点 瘤旁淋巴细胞、显著浸润肿瘤的淋巴细胞、异型的肿瘤细胞呈现出两种单一不同的肿瘤细胞群[32]。LS 占发病年龄较早的子宫内膜癌患者的8%～9%，占同时患子宫内膜癌和卵巢癌的7%～21%[2]。

3.2.2 监管及治疗 目前无明确的监管手段，关键在于早发现，早治疗。对于没有生育要求的可考虑预防性子宫及卵巢切除术。因为子宫内膜癌的中位发病年龄是55 岁，所以推荐50 岁行经腹子宫及双侧输卵管切除术[33]。有报道口服避孕药可降低LS 相关的子宫内膜癌和卵巢癌的风险[34]。

有研究表明[35]，在相同基因突变的情况下，发病年龄也存在差异，这就提示除了基因因素，还存在环境的因素。进一步探讨环境因素的影响，避免高危环境因素，可指导LS 家系成员，延缓疾病的发生，甚至避免疾病的发生。目前研究表明，体重可能是个高危因素。

4 展望

对于LS 的相关临床研究及基础研究较多，但是近几年国内才有了认识及相关研究。LS 家系属于一类特殊群体，LS 在我国的分布情况、发病情况还缺乏大样本临床数据。LS 发病早，预后好的机制还不明确，如何针对LS 选择精准治疗也尚未解决。对于临床医生，需重视林奇综合征的筛查，早期监管，可避免肿瘤的发生，或者早期发现肿瘤，提高肿瘤的治愈率。