阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌1例并文献复习

金倩晨 姜佳宁 吕金燕 王若雨 王 刚

大连大学附属中山医院肿瘤科，辽宁大连 116000

肺癌在全球范围内发病率及死亡率位居恶性肿瘤榜首，其中80%～90%是非小细胞肺癌（NSCLC）[1-2]。亚洲肺腺癌人群中约50%可见EGFR基因突变，在一代/二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）靶向治疗后将不可避免出现耐药，而EGFR T790M点突变是获得性耐药最常见的机制[3-6]。参考IMPOWER150，晚期NSCLC患者行四药联合治疗获益。现报道1例晚期EGFR-TKIs耐药后的NSCLC患者四药联合的诊治经过，并结合国内外文献进行回顾性分析。

1 病例资料

患者，女51岁，因“发现左肺占位3年2个月及发现肝脏占位2年余，右上腹胀痛5个月”，于2018年11月收入大连大学附属中山医院肿瘤内科。患者2015年9月在青岛市立医院行头颅MRI：左小脑及额叶多发转移瘤，最大直径0.5 cm。胸部增强CT：左肺下叶占位，直径4.5 cm×5.2 cm。PET/CT：左肺下叶肿块，考虑肺癌，左肺门及纵膈多发结节，考虑转移瘤，左侧肱骨及股骨、多发椎体转移。左肺占位穿刺活检：提示肺腺癌。免疫组化结果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P63（-）、CK5/6（-）、CK7（+）、Vim（局灶）、CR（-）、MC（-）、WT-1（-）。患者确诊为左肺下叶周围型腺癌Ⅳ期（cT2N2M1），驱动基因未明。2015年9月23日开始行培美曲塞和顺铂化疗6周期，末次化疗时间2016年1月23日，2015年10月未经基因检测，自行口服埃克替尼至2016年10月，无进展生存期（PFS）12个月，期间2016年5月曾行全脑放疗。2016年10月原发灶进展及肝脏新发转移，行肝动脉介入栓塞的局部减瘤治疗。2016年12月行外周血的NGS基因检测突变位 点：EGFR p.L858R、EGFR p.T790M及EGFR p.L62R。2017年1月行CT引导下肝转移瘤射频消融术，术后病理提示：（肝脏）送检组织中查见腺癌组织，考虑肺组织来源。2017年2—11月患者美国就医，服用奥希替尼，最好评效完全缓解（CR），PFS为9个月。2018年3月行PET/CT：左肺下叶见实性结节，形态不规则，大小约（肺窗）36 mm×23 mm（原21 mm×16 mm），病灶内见结节样放射性浓聚，肝脏多发新发高代谢结节影，大者浓聚直径约26 mm。疾病再次进展，2018年4月外周血基因动态检测提示EGFR突变仍存在，行吉西他滨单药化疗2周期。2周期后评效PD，胸部CT提示原发病灶进展；腹部增强CT提示肝转移进展，行局部肝动脉栓塞治疗。2018年7月9日开始行四联方案，具体用药：阿特珠单抗（基因泰克/罗氏）1200 mg d1、贝伐珠单抗（罗氏，国药准字S20100024）400 mg d1、卡铂（齐鲁制药，国药准字H10920028）400 mg d1、白蛋白紫杉醇（江苏恒瑞，国药准字H20183378）300 mg d1，Q21d，共行8周期。血液基因动态检测：EGFR突变的丰度较前明显下降。胸、腹部CT多次评效均稳定（SD）。后续以贝伐珠单抗维持治疗，病情稳定，PFS为6个月，2019年3月肠梗阻并发肠穿孔，宣布临床死亡。

2 讨论

绝大部分肺癌患者初诊时已出现转移，丧失手术治疗机会[7]。EGFR是NSCLC靶向治疗常见的阳性驱动基因[8]。然而，第一/ 第二代TKIs治疗6～13个月后，NSCLC患者会出现获得性耐药，主要机制为出现T790M突变[9]。AURA研究[10]显示T790M突变的NSCLC患者使用奥希替尼后PFS、客观缓解率（ORR）均优于培美曲塞联合铂类的传统化疗方案。免疫治疗成为该病靶向治疗耐药后的一种新治疗方法。阿特珠单抗是一种针对程序性死亡受体-1（PD-L1）的选择性人源化单克隆抗体，具有减弱T淋巴细胞免疫抑制作用，重建机体对肿瘤细胞的监测和攻击能力[10-13]。

IMpower150是PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗的Ⅲ期临床试验。该研究发现，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗组（ABCP组）与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗组（BCP组）的亚组分层（如是否有EGFR突变、肝转移等）进行比较分析，ABCP组均显示出更长的中位无进展生存期（mPFS），总生存期（OS）也是获益的[13-16]。

本病例展现了存在EGFR突变的NSCLC患者使用一代TKIs出现获得性耐药。该患者肝转移灶多次行肝动脉介入栓塞局部减瘤治疗获益，这与EGFR-TKIs获得性耐药后的寡转移灶局部治疗有效是一致的。患者在EGFR-TKIs获得性耐药后行8周期四联治疗，肺原发灶及肝转移灶的评效SD，提示反复获得性耐药的晚期NSCLC患者使用联合治疗，具有较迅速、明显的效果，同时肝转移可能也有一定效果[17-20]。然而，免疫治疗还存在一定局限性，PD-L1检测采用免疫组化（IHC）的方法具有IHC评分主观性、瘤内异质性等问题，反映了其作为生物标志物的阴性预测价值不足。肿瘤突变负荷（TMB）指肿瘤组织中每兆碱基中被检测出的基因点突变和插入、缺失突变数。患者2018年4月7号血液基因检测TMB为6.7个突变/MB，根据的四分位法区分TMB高/低人群，患者TMB位于前50.4%处于中位，这可能与免疫药物获益有关。TMB是一个连续变量，较高的TMB往往与改善的结局相关，联合治疗中动态监测TMB并结合纵向临床疗效，协助分析两者相关性。TMB和PD-L1是NSCLC免疫检查点的独立生物标记。免疫治疗疗效与预测性生物标志物的相关性仍缺乏前瞻性研究[21-23]。该患者治疗期间未出现免疫相关不良反应（irAEs）。抗PD-1/PD-L1抗体在T细胞反应后期（免疫效应阶段）发挥作用，主要激活外周组织中的T细胞（如肿瘤微环境），引起的irAEs比较局限，发生率较低，特异性较强，毒性相对弱，使用前依旧需要仔细评估潜在风险与获益[24-25]。

我国阿特珠单抗还尚未投入市场，实际临床应用受限。阿特珠单抗单价高昂，延长生存期未明确，成本效益较低，因此阿特珠单抗的价格是临床投入使用的重要影响因素[26]。总之，ABCP联合治疗方案为获得性耐药的晚期NSCLC患者提供了一种新选择[27-28]。