子宫内膜异位症致疼痛的发生机制及治疗方法研究进展

汪逸纯 张真真 万贵平▲

1.南京中医药大学附属中西医结合医院妇产科，江苏南京 210000；2.江苏省中西医结合医院妇产科，江苏南京210000

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指子宫内膜腺体或间质等出现在子宫腔外部分,而出现的一系列复杂的慢性妇科疾病[1]。流行病学调查显示，子宫内膜异位症发病率为5%～10%，多发于已婚育龄妇女，并与不孕不育的形成密切相关[2]。

疼痛是引发人体所产生的一种情绪和感官上的感受，同时还可能伴随着实质性的组织损伤[3]。近年来，国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain，IASP）给出了疼痛新的定义：疼痛是指一种对组织损伤或潜在的损伤组织关联的意识、情感、感觉以及社会维度方面的痛苦体验[4]。其中疼痛经由伤害感受器（外周特定的受体）感受到刺激后，将信息通过神经纤维传入大脑皮层，进而患者大脑中产生疼痛的意识[5-6]。

子宫内膜异位症所致疼痛的种类多样，包括痛经、性交痛、非周围性盆腔痛、排便痛、腰部或背部疼痛以及肢体疼痛等[7]。该病的发生机制复杂，目前尚不清楚，因此成为当前妇科领域的重要研究课题[8]。长期而无法根治的慢性疼痛不仅严重降低妇女的生活质量，还给予患者沉重的经济负担。因此，分析子宫内膜异位症所致疼痛的发病机制，选择合理的可临床实践的治疗方法，是提升患者的生活质量的重要措施。基于上述原因，本文综述了子宫内膜异位症所致疼痛的发生机制，概括了子宫内膜异位症所致疼痛的治疗措施。现报道如下。

1 子宫内膜异位症的疼痛发生相关机制

1.1 神经生长因子（nerve growth factor,NGF）

NGF是可以促进神经中枢和外周神经元的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能的一类小分子蛋白质。神经生长因子具有营养神经、保护神经以及促进神经再生长等作用[9]。NGF是典型的神经生长因子。最近研究发现，正常内膜组、在位内膜组与异位内膜组中，均可见到NGF的表达，但是异位内膜组中NGF的表达明显强于正常内模组[10]。然而，临床上尚未发现过表达NGF与子宫内膜异位症疼痛严重程度之间的具体相关关系。这提示，除NGF外，存在其他神经生长因子参与到了疼痛的生成和调节过程中。动物实验表明，经激素治疗后，大鼠模型中的NGF表达显著降低，其疼痛感有效缓解[11]。与其他解剖部位相比，深部浸润性子宫内膜异位症和肠子宫内膜异位症的解剖分布通常与盆腔疼痛症状相关性更密切，神经纤维密度也更高。这说明NGF在子宫内膜异位症致疼痛过程中的角色更加复杂多样。

1.2 神经纤维

神经纤维的高表达和异位表达是子宫内膜异位病变形成的必要过程。近年来，多种临床证据显示，新生神经伴随着子宫内膜异位症的发生和发展历程，且其与疼痛的产生关系密切[12]。Peng等[13]在子宫内膜异位症患者的腹膜液中发现了相当浓度的NGF、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神经营养因子（neurotrophin，NT）4和NT5等神经相关因子，这类因子的出现与异位子宫内膜中神经纤维的发育密切相关，进而影响其产生的疼痛感。杨凤泊等[14]研究指出，子宫内膜异位症患者体内病灶处检测到了蛋白质基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5），同时在子宫内膜基底层可以检测到Aδ纤维、C感觉纤维、肾上腺素能和胆碱能，证实了患者子宫内膜功能层中存在主要负责传递钝痛、跳痛和弥散痛的感觉无髓C神经纤维。此外，研究者认为，由大脑皮质区域结构改变导致的神经敏化是导致神经性疼痛的关键原因。在大鼠慢性疼痛模型中，Spisak等[15]通过功能性核磁共振观察到因疼痛导致的大脑皮层活化程度的降低，以及前扣带大脑皮层活动的增加。Li等[16]对大鼠模型进行基因测序，结果发现了G蛋白偶联受体88（G protein-coupled receptor 88，Gpr 88）、甘 氨 酸 受 体α3（Glycine Receptor alpha 3，GLra3）及丝酶抑制蛋白（Serine protease inhibitor，Serpina）A3n等基因的特异性表达。以上研究进一步陈述了神经敏化机制影响并改变前扣带皮层、运动皮质及上丘脑，最终引发疼痛、忧郁和焦虑。

1.3 炎症反应

临床证据显示，子宫内膜异位症致疼痛是一种由免疫细胞和炎症因子等参与或自身异常而导致的典型性妇科炎症疾病[17]。因此，免疫系统功能紊乱也是该类患者的典型特征之一。炎症反应的本质是机体免疫系统对自身组织损伤行为产生的一种防御性措施。在免疫细胞和炎症因子的影响作用下，类花生四烯酸类、内皮素、活性氧中间产物和降钙素等物质会活化疼痛神经传导性能，诱发人体疼痛神经中枢传导故障甚至损伤，进而降低疼痛阈值出现疼痛感[18]。也有证据显示，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、NT-3、NGF和前列腺素E2（prostaglandin，PGE2）等因子也会导致疼痛的诱发，且在子宫内膜异位症患者腹腔积液中发现与炎症密切相关的IL-8、IL-33和TNF-α等致痛因子。部分学者指出，异位病灶中的神经活性物质（如前列腺素、白细胞介素、氢离子和5-羟色胺等）可激活伤害性神经传入通路，进而使阴道产生疼痛感[19]。另有研究发现，白细胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和趋化因子等细胞因子在EMs患者腹腔液、血液及子宫内膜异位病灶中相比非EMs者体内有显著差异，可通过感觉传入神经将伤害感受性信号传导到中枢，且持续的炎症因子的存在还能刺激大脑皮层形成更多的疼痛记忆，进而放大微环境炎症反应从而导致疼痛[20]。综上，炎症反应通过特定的免疫细胞和炎症因子直接或间接诱发复杂的反馈环，使得微环境中炎症反应逐步放大进而出现疼痛感。

2 子宫内膜异位症疼痛的治疗方法

2.1 手术治疗

手术是当前治疗子宫内膜异位症致疼痛的重要方法，可消除病灶、缓解疼痛和避免复发等。根据临床目的，可分为保守性手术、根治与半根治手术、协助性手术。宋俊霞等[21]采用把保守性手术对437例子宫内膜异位症致盆腔疼痛患者进行治疗，82.5%的患者术后疼痛感得到改善。进一步分析发现，保守性手术的效果与患者的年龄、子宫腺肌病、药物治疗和神经阻断等密切相关。Luu等[22]通过对照实验和病例诊断分析比较了切除和消融手术对子宫内膜异位症致疼痛的治疗效果，发现切除可以更好的治疗和改善患者的疼痛感。由于神经系统与子宫内膜异位症致疼痛密切相关，通过辅助性手术切断相关交感神经与副交感神经可有助于降低其疼痛感，有效率高达70%～80%[23]。手术治疗的临床效果显著，但仍有相当比例患者的治疗效果不佳，存在影响卵巢储备功能，术后易复发等风险。此外，手术会导致永久性创伤，如子宫切除等，也在一定程度上限制了手术治疗的应用范围。

2.2 药物治疗

一般情况下，药物治疗是临床护理子宫内膜异位症致疼痛患者的首选。根据药物来源差异，可分为西药和中药治疗。对于子宫内膜异位症致疼痛明显的患者，临床首选非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）与特定避孕药等[24]。这些药物可通过抑制雌激素，达到抗炎，控制疼痛的作用。但是，该类药物多具有明显的副作用，如影响患者情绪、导致患者体重波动甚至导致不孕。要静等[25]选择炔雌醇屈螺酮对50例子宫内膜异位症盆腔疼痛进行治疗，获得了90%的有效率，且治疗效果与地诺孕素相当，临床效果显著。中药也是临床治疗的重要选择之一。王金莲[26]采用补肾益气活血法对46例子宫内膜异位症伴痛经患者进展治疗，患者腹痛、腰部酸胀、经行量和经期延长等临床指数显著改善。何珏等[27]采用清热化瘀方对30例子宫内膜异位症致疼痛患者进行治疗，患者痛经及非经期慢性盆腔痛程度明显降低，患者凝血功能得到有效改善。目前新型的治疗药物芳香化酶抑制剂、抗氧化剂、免疫调节剂、抗血管生成药物等也在进一步临床试验阶段；由于子宫内膜异位症具有高度变化的表型，需要多种药物联合治疗，因此在寻找治疗子宫内膜异位症的新兴药物同时，也需要重视精准治疗和个体化治疗[28]。

2.3 针灸与穴位治疗

针灸与穴位治疗是我国独有的治疗方法，可根据疾病的主症和伴随症状，通过辨证选取主穴与次穴进行疾病的针灸治疗，具有疏经、通络、止痛等效果[29]。根据手法不同，可分为针刺治疗、炙针治疗、耳针治疗、针药结合治疗和穴位注射治疗等[30]。针灸治疗EMS可温通经脉、活血化瘀，短时间达到止痛的疗效，并且能调节人体内分泌功能，改善局部盆腔微循环，抑制子宫内膜异常增生及出血。芮靖琳等[31]采用穴位埋线法对32例子宫内膜异位症盆腔疼痛进行治疗，经3个月治疗有效率高达84.38%。与其他方法相比，针灸与穴位治疗法不仅对个体的治疗效果存在差异，也与实治者的临床经验密切相关[31]。但针灸与穴位治疗仍是子宫内膜异位症致疼痛患者的重要选择之一。

2.4 其他治疗

将多种治疗方法相耦合，如中西医结合或手术与药物相结合治疗子宫内膜异位症致疼痛往往具有显著的效果。苏家茹等[32]采用镇痛消癓方联合艾灸用于44例子宫内膜异位症痛经的治疗，患者痛经症状和评分明显改善，血液中疼痛相关因子水平显著降低。针灸联合中药内外合治可增强治疗效果，促进血管扩张，改善微循环，促进异位内膜吸收，具有消散异位内膜结节的作用。此外，部分新型治疗方法的开发也为子宫内膜异位症致疼痛的治疗提供了新的选择，如反向添加疗法[33]。

3 小结

子宫内膜异位症是一种以不同程度疼痛为主要临床特征的复杂妇科疾病，而疼痛也是降低子宫内膜异位症患者生活质量的重要因素。当前子宫内膜异位症致疼痛的发病率较高，威胁患者的生活质量。当前主要通过手术治疗、药物治疗、针灸与穴位治疗和其他治疗等措施进行治疗。随着医疗理论和技术的进步以及神经免疫交叉学科的发展，对子宫内膜异位症的研究必将进入更深层次，子宫内膜异位症所致疼痛的发病机制必将逐渐清晰，新的潜在靶点将为患者提供更有效的治疗策略。根据患者的临床特质，选择合理的治疗方法，对于降低子宫内膜异位症所致疼痛的疼痛感，提高患者耐受度，甚至根治子宫内膜异位症等均具有重要意义。