骨痹通方治疗骨关节炎研究进展

周 丽，罗 静，陶庆文★

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中医风湿科；3.中日友好医院 免疫炎性疾病北京市重点实验室，北京 100029）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种退行性疾病，以关节软骨侵蚀、骨赘行成、软骨下硬化，以及滑膜增生、肥厚等为主要病理变化[1]。OA 好发于中老年人群。据统计，全球60 岁以上老年人中，约9.6%的男性和18%的女性患有OA[2]。OA 严重影响患者健康和生活质量，已成为危害全球的公共健康问题[3]。OA 属于中医“骨痹”的范畴，肾虚血瘀是其基本病机。现代医家普遍以“补肾祛瘀”立法治疗OA，如国医大师周仲瑛教授、 首都国医名师阎小萍教授等[4，5]。骨痹通方是阎小萍教授根据多年临床经验创立的治疗OA的经验方，方中君药骨碎补具有补肾阳、壮筋骨的作用；补骨脂、淫羊藿、杜仲、狗脊为臣药，能加强温肾阳、壮筋骨的作用；青风藤散风寒湿、舒筋活血，鸡血藤补血活血、舒筋通络，为佐助药；土贝母苦寒开泄、化痰散结，又能制诸药温热太过，为佐制药。全方标本兼治，共奏温补肾阳，化瘀通络的功效，多年来应用于临床，疗效显著。本文总结骨痹通方干预OA 的临床与实验研究进展，以期为骨痹通方的临床应用及未来相关研究提供参考。

1 骨痹通方干预OA 的研究进展

1.1 骨痹通方干预OA 的临床研究进展

2 个随机对照试验[6,7]（randomized controlled trial，RCT）评价了骨痹通方干预OA 的疗效与安全性。目前尚缺乏骨痹通方干预OA 的病例对照研究和长期随访的队列研究。

陶庆文等[6]纳入120 例膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）患者，评价骨痹通方治疗KOA 的疗效和安全性，干预8 周后发现：①相较于治疗前，骨痹通方（治疗组）与盐酸氨基葡萄糖（对照组）都能有效缓解KOA 患者的关节疼痛僵硬症状，并能改善关节功能障碍，差异具有统计学意义（P<0.05）；②治疗组在改善西安大略和麦克马斯特大学（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）OA 指数上优于对照组（P<0.05）；③治疗组和对照组在双氯芬酸钠的使用率方面，无统计学差异（P>0.05）；④2 组不良反应发生率无统计学差异（P>0.05）。马骁等[7]比较了骨痹通方（治疗组）与盐酸氨基葡萄糖（对照组）治疗KOA的疗效和安全性，纳入122 例KOA 患者，干预4 周发现：①治疗组治疗后的KOA 中医证候量化标准积分和WOMAC 指数均较治疗前明显降低（P<0.01）；②治疗组WOMAC指数改善情况与相同证型的对照组相当；③治疗组中医证候量化标准积分改善情况优于相同证型对照组，尤其体现在关节疼痛、畏寒喜暖、关节酸软乏力、头晕耳鸣方面（P<0.01）；④治疗组在改善上下楼疼痛、站立难度等方面优于对照组（P<0.01）；⑤治疗组对乙酰氨基酚使用率明显少于对照组（P<0.01）；⑥2 组不良反应发生率无统计学差异（P>0.05）。概而言之，骨痹通方治疗OA 安全有效。

1.2 骨痹通方干预OA 的实验研究进展

OA 曾被定义为一种退行性关节病，随着研究深入，人们已经认识到炎症在本病的发生、发展过程中具有重要的促进作用。OA 以软骨细胞变性、凋亡为病理特点，炎症在促进上述病变过程中发挥着重要作用。软骨细胞外基质是软骨细胞存活的重要环境，为软骨细胞存活提供必要的微环境，OA 患者软骨细胞外基质降解、破坏明显。

一项动物实验[8]观察骨痹通方对KOA 模型大鼠大体及软骨组织形态学的影响，发现：①相较于盐酸氨基葡萄糖组，骨痹通方各剂量组可明显改善大鼠关节软骨表面的色泽及光滑度； ②膝关节软骨HE 染色显示骨痹通方高、中剂量组软骨表层更光滑、裂隙变浅，软骨细胞排列相对整齐、调亡数目减少、软骨细胞无明显簇集及局限性增多，基质染色相对均匀，明显优于盐酸氨基葡萄糖组；③骨痹通方各剂量组及盐酸氨基葡萄糖组Mankin’s 评分与模型组比较均显著降低（P<0.05），骨痹通方高、中剂量组与骨痹通方低剂量组及盐酸氨基葡萄糖组比较Mankin’s 评分均显著降低（P<0.05）。杜梦梦等[9]探索了骨痹通方对KOA大鼠模型关节软骨中基质金属蛋白酶-3 （matrix metalloproteinase-3，MMP-3）、 Ⅱ型胶原酶 （typeⅡcollagenase，COL-Ⅱ）的影响，发现骨痹通方组与模型组、盐酸氨基葡萄糖对照组相比能够显著抑制Wnt5a、β-catenin、MMP-3的基因及蛋白表达 （P<0.05），减少COL-Ⅱ的降解 （P<0.05），推测骨痹通方可通过抑制Wnt5a、β-catenin，减少其下游MMP-3 的表达，抑制COL-Ⅱ降解，从而起到减轻软骨细胞外基质降解的作用。吕素飞等[10]深入探讨骨痹通方通过Wnt/β-catenin 通路抑制软骨细胞凋亡的作用机制，发现： ①骨痹通方各剂量组能够下调Wnt5a、β-catenin 基因表达，且骨痹通方低剂量组与模型组比较差异有统计学意义（P<0.05）；②骨痹通方各剂量组Wnt5a、β-catenin 的蛋白表达量与模型组比较均有下调趋势，差异无统计学意义 （P＞0.05），推测骨痹通方可能通过抑制Wnt5a、βcatenin 的表达，延缓软骨细胞凋亡。根据现有研究，骨痹通方可以通过调控Wnt5a/β-catenin 通路，抑制炎症，减少软骨细胞凋亡和细胞外基质降解，发挥改善OA 的作用。

2 骨痹通方方中君药干预OA 的研究进展

2.1 骨痹通方方中君药干预OA 的临床研究进展

骨碎补总黄酮是骨痹通方方中君药骨碎补的主要有效成分，以其为主要成分的上市中成药强骨胶囊一直是OA 治疗的临床常用中成药。一项RCT[11]观察骨碎补总黄酮联合硫酸氨基葡萄糖对KOA 患者症状、 骨代谢指标和炎症因子水平的影响，纳入110 例KOA 患者，随机分成对照组（硫酸氨基葡萄糖）和治疗组（骨碎补总黄酮联合硫酸氨基葡萄糖），干预12 周后发现：①治疗组的Lequesne 评分、VAS 评分、 肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β）等较对照组改善更为明显（P<0.05）；②治疗组有效率显著高于对照组（P<0.05）；③2 组的药物不良反应，差异无统计学意义（P＞0.05），提示骨碎补总黄酮联合硫酸氨基葡萄糖治疗KOA 具有较好的临床效果。阮竞峰等[12]纳入90 例KOA患者，随机分成口服强骨胶囊组、腹针治疗组、强骨胶囊联合腹针组，干预6 个月发现：①强骨胶囊组疼痛缓解程度优于腹针治疗组（P<0.05），强骨胶囊联合腹针治疗组疼痛缓解程度优于强骨胶囊组（P<0.01）；②强骨胶囊组的临床疗效优于腹针治疗组（P<0.05），强骨胶囊联合腹针治疗组的临床疗效优于强骨胶囊组（P<0.01），提示强骨胶囊联合腹针治疗KOA 疗效优于单用强骨胶囊和腹针治疗。另有2 个临床研究[13，14]发现，强骨胶囊能有效改善OA 患者的关节功能。概而言之，强骨胶囊能有效改善OA 患者关节功能和活动度，安全性良好。

2.2 骨痹通方方中君药干预OA 的实验研究进展

一项动物实验[15]探索了骨碎补总黄酮对兔KOA 模型中低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）表达的影响，发现其能抑制关节滑膜和软骨细胞中HIF-1α 和VEGF 的表达，抑制滑膜细胞增殖和血管翳形成。另一项动物实验[16]考察柚皮苷对OA 软骨破坏的保护作用，发现：①与模型组相比，柚皮苷组的OARSI 评分显著降低（P<0.05）；②柚皮苷组的磷酸化NF-κB 抑制蛋白（phosphonated inhibitor of nuclear factor kappaB）和NLRP3蛋白表达水平显著低于模型组（P<0.05），提示柚皮苷可通过降低炎症和基质降解酶水平，以延缓OA 进展。另有2项动物实验[17，18]发现骨碎补可能通过降低炎症介质和细胞凋亡因子水平来改善软骨组织微环境，延缓软骨细胞凋亡。此外，彭侃等[16]考察柚皮苷对OA 软骨破坏的保护作用，发现：①与IL-1β 组相比，IL-1β+柚皮苷组的SW1353细胞中NF-κB、半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13）和聚蛋白聚糖酶-5 （a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I motifs-5） 的表达水平均显著降低，而白细胞介素-10 显著升高（P<0.05）；②与IL-1β 组相比，IL-1β+柚皮苷组的细胞凋亡率显著降低 （P<0.05），③柚皮苷对OA 的治疗作用部分依赖于对NF-κB 和NLRP3信号通路的抑制，提示柚皮苷可在体外抑制OA 的进展。

3 讨论与展望

骨痹通方以补肾活血立法，具有温补肾阳、活血化瘀、通络止痛的功效。现有临床研究显示该方治疗OA 安全有效，能改善患者的WOMAC 指数、中医证候量化标准积分、关节疼痛和酸软乏力等症状；基础研究发现该方可能通过调节Wnt/β-catenin 通路抑制炎症，减轻软骨细胞凋亡和细胞外基质降解，延缓OA 的进展。方中君药骨碎补具有补肾强骨的作用，临床研究发现其能有效改善OA 患者关节功能和活动度，安全性良好；基础研究发现其可能通过抑制HIF-1α、VEGF 及TNF-α 等因子的表达，抑制软骨细胞外基质降解，起到保护软骨的作用。

正常情况下，关节软骨的功能依赖于软骨细胞的内稳态机制，而软骨细胞的存活很大程度上依赖于细胞外基质，当基质中蛋白聚糖和胶原遭到破坏时，会导致软骨细胞凋亡，因此软骨细胞的凋亡和基质的降解可能形成恶性循环[19]。研究发现，软骨细胞与基质及软骨下骨在维持关节完整性和生理功能方面都发挥着重要作用，软骨细胞失活是OA 发生、进展的重要标志，因此防止和减少软骨细胞凋亡一直是延缓软骨变性，防治OA 的研究重点[20，21]。近年来，自噬作为细胞的一种自我保护机制，因其能减少与衰老相关的细胞凋亡等[22，23]，在OA 研究中备受关注。自噬水平升高虽在一定程度上可以延缓软骨细胞凋亡，但正常人体细胞自噬水平随着年龄增长而呈下降趋势[24～26]。年龄越大，软骨细胞自噬水平越低，OA 患病风险越高或病情越重，提示软骨细胞自噬水平下降与OA 发病相关。

基于衰老、肾虚及软骨细胞自噬三者间的关系，可以推测软骨细胞自噬水平下降可能是肾虚的生物学基础。因此，补肾治疗OA 有效具有一定的中医理论基础，且其现代生物学基础可能与调节软骨细胞自噬水平有关。中医认为，痹证乃风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，闭阻经络而导致气血运行不畅的病证，故OA 存在瘀血证候，而活血化瘀有助于改善OA 症状和病情。综上可知，骨痹通方以补肾活血立法治疗OA 具有一定的理论依据，未来可从软骨细胞自噬角度探索其改善OA 的作用机制。

目前，骨痹通方干预OA 的研究存在的一些问题：（1）临床研究现有的RCT 数量少且样本量小，干预时间短，国际公认的结局评价指标较少，缺乏长期随访的观察数据。未来可开展大样本高质量的随机对照试验或长期随访的队列研究，选择国际公认且客观性强的结局评价指标以更好地评价骨痹通方干预OA 的疗效和安全性；（2） 基础研究现涉及信号通路较少，骨痹通方改善OA 的作用机制更多停留在抗炎减少软骨细胞凋亡和减轻软骨细胞外基质降解角度，未来可针对OA 其他可能的发病机制如软骨细胞自噬、软骨细胞代谢等方面开展深入研究，以更好地诠释骨痹通方改善OA 的作用机制。