个体化诊断帕金森病认知障碍的重要性

薛晓帆综述， 许二赫审校

1 研究背景

认知障碍属于帕金森病(Parkinson’s disease，PD)非运动症状中最常见的症状之一，研究表明PD认知障碍的发生率与低收入和生活质量减低存在相关[1～3]。临床上，PD患者认知损害的临床表现、认知障碍的严重程度和认知障碍的进展情况是多样化的，从PD轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)到PD痴呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)，可以出现在PD的任何阶段，早期及病程的中晚期都有可能出现认知障碍的表现。PD合并认知障碍的患者存在多巴胺、胆碱能、去甲肾上腺素、五羟色胺和其他神经递质的异常分泌。同时在神经系统会出现病理学改变，例如异常路易小体、神经突和类似于脑血管病或阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)的病理学改变(淀粉样蛋白和Tau蛋白)[4]。目前，针对PD认知障碍的药物仍然十分有限，治疗手段逐渐转变为系统性的治疗来获得最大的疗效。而对于PD认知障碍患者的综合管理会涉及到不同的方面，例如详尽的诊断，病情的随访以及远期的预后，同时也会涉及药物、非药物和精神心理方面的治疗策略[5]。早期及个体化的诊断对于治疗方案的制定以及患者的远期预后都起到了重要的作用。

2 PD认知障碍的临床异质性

研究表明15%～25%首诊PD患者都存在MCI[6]，PD-MCI是指PD患者主观感觉认知功能下降或存在照料者报告或临床医师观察到的主观认知功能下降，且经神经心理测试证实存在客观认知功能损害，但其认知功能障碍严重程度未达到PDD的标准，尚不影响患者独立的日常生活能力[7]。而在长达20 y的随访研究中83%的PD-MCI患者都会进展为PDD[8]。与PD相关的认知障碍在严重程度、进展的速度以及损害的认知域方面都存在很大的差异。通常情况下，PD认知障碍主要在注意力、执行力、语言、视空间定向力方面损害明显[9]。

临床上根据损害认知域的范围，将PD-MCI患者分为四种亚型：即遗忘型单认知领域损害 MCI(aMCI-SD)，非遗忘型单认知领域损害 MCI(naMCI-SD)，遗忘型多认知领域损害 MCI(aMCI-MD)和非遗忘型多认知领域损害 MCI(naMCI-MD)[10]。大量研究显示，大部分PD合并认知障碍的患者都是以非遗忘型认知功能损害为主[11]，当然也有少数研究提出不同的观点[12]。但为何不同的PD认知障碍患者会出现单认知域或者多认知域损害的原因目前仍不清楚。Kalbe研究结果显示，269例PD-MCI患者中，单域非遗忘型最常见(39.4%)，其次为多域遗忘型(30.5%)，多域非遗忘型(23.4%)和单域遗忘型(6.7%)。在各种亚型中，男性患者的比例都存在显著突出，而女性患者在多域遗忘型中的比例相比多域非遗忘型中是显著增多的。多域遗忘型PD患者的整体认知评分表现最差，表明这些患者最可能发展为PDD。而在单域非遗忘型PD患者中，损害认知域最多的是执行功能(23.4%)，其次是视空间功能。而多域非遗忘型PD患者中，最常见叠加的认知域也是执行功能和视空间功能(分别是9.7%和10%)[10]。

而PDD患者的诊断标准，主要指损害至少大于一个认知域，比发病前的认知功能严重受损，认知功能下降程度严重到损害日常生活、社交、工作及自理能力的程度[13]。PDD的危险因素与高龄、PD发病时间更晚、严重的步态异常、幻觉、基线的认知损害严重程度及有限的认知保留相关[14]。有限的研究发现在PDD患者中，主要以遗忘型记忆力下降、语言(特别是语义测试中动词的命名)和视空间功能损害为主，而三者中以语言及视空间两个认知域损害为主[15]。研究显示后部皮质相关功能损害更严重的PD-MCI患者相比额叶损害严重的PD-MCI患者更容易进展为PDD[16]。我们推测，不同认知域损害的PD认知障碍患者在不同部位的皮质病理改变中存在差异，不同的损害部位也会影响患者病情的进展。而目前临床上，尚未达到将PD认知障碍患者细分到不同亚型的地步，而笼统地将患者仅以PD-MCI和PDD来区分很难达到个体化治疗的目的，对于不同类型认知域损害的患者来说，不同的发病机制，不同的损害部位及不同的治疗方案选择将决定他们的预后和生活质量。

3 PD的病理生理学改变、辅助检查手段及生物标记物

PD认知障碍患者的病理生理学改变也是多种多样的，其中包含(1)皮质、边缘系统及皮质下脑干结构的路易小体/α突触核蛋白异常沉积；(2)AD相关的病理学改变(淀粉样蛋白沉积、扩散及神经斑和神经元纤维缠结)；(3)上述两种病理表现的结合且与认知功能损害的程度明确相关[17]。一项临床病理学研究发现PDD患者的三种亚型：(1)以α突触核蛋白异常沉积为主的类型(Braak 路易小体分期5～6；38%)；(2)以α突触核蛋白和β淀粉样蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)为主，伴或不伴少量Tau蛋白沉积的类型(59%)；(3)以α突触核蛋白和广泛的新皮质Tau蛋白沉积的类型(Braak 神经突分期 5～6；3%)。而第二种类型中的PDD患者生存率较第一种明显缩短[18]。认知功能的损害通常与路易小体神经突的密度相关，海马和杏仁体周围大脑皮质部位神经突的退行性病变通常会造成关键部位与边缘系统的连接受损从而引起类似于AD样的临床表现[19]。边缘系统的路易小体及神经斑的密度与痴呆的严重程度明确相关，这提示二者可能在认知障碍的发展中起到协同作用[20]。以上结果提示，PD认知障碍患者晚期可能会出现不同类型的病理学改变，这用一元论来解释还是不同神经退行性疾病的叠加？什么样的PD患者更容易出现AD样病理学改变？如果在认知障碍的早期能发现这一类患者的特异性临床表现或特异性生物标记物，是否可以起到早期干预的作用？这都是需要进一步回答的问题。

关于PD认知障碍的诊断，临床中最常用的就是神经心理量表。这种认知功能的下降可以由患者本人、照料者或者有临床医生来收集提供。目前公认的可以用于PD认知障碍的患者的认知相关量表包含全面的认知功能评价：蒙特利尔认知测评(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)，简易精神状态量表(Mini-Mental Status-Examination，MMSE)，帕金森病认知障碍预后量表(Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition)，PD认知障碍评定量表(Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale)，及认知域的测试：变异及延迟回忆，词语及语义流利性测试，画钟实验等[21]。2021年新发表的《中国帕金森病轻度认知障碍的诊断和治疗指南》中有列举目前针对PD-MCI敏感的相关量表[22]，但是各个认知域量表对于各亚型的PD-MCI患者的敏感程度在国内仍然没有公认的指南，而关于PDD面临同样的问题。同时，神经心理相关量表及生活能力测评同样需要应用于PD认知障碍患者中进行检验。

除认知测评外，随着影像学的发展，不同的影像技术也在PD认知障碍患者中起到一定的辅助作用：通过功能核磁共振影像技术 (functional magnetic resonance imaging，fMRI) 及代谢相关正电子成像术 (positron emission tomography，PET) 发现，PD伴认知障碍的患者更容易出现双侧额叶、枕叶、顶叶及尾状核萎缩及低代谢[23，24]，PDD患者应用弥散张量成像技术 (diffusion tensor imaging，DTI) 发现中心部白质的平均扩散系数 (mean diffusivity，MD)明显增高[25]，应用胆碱能相关PET发现PDD患者更容易出现额叶、颞叶皮质胆碱能活性降低[26]。关于辅助诊断PD认知障碍的其它的血清、脑脊液等生物学标记物也在研究之中。研究显示，Aβ42降低，心脏脂肪酸结合蛋白以及α突触核蛋白升高都起到预测PD认知功能下降趋势的作用。载脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE) ε4等位基因携带者、tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)基因突变、H1/H2 单体型及葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase，GBA) 基因突变同样属于PD认知功能障碍患者的危险因素[27]。

4 PD认知障碍的治疗方法

关于PD伴认知障碍患者的治疗，主要分为药物治疗和非药物治疗，但临床上尚没有明确的治疗方案。唯一通过美国FDA认证的改善轻中度PDD的药物为胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀[28]，而临床上常用的多奈哌齐、加兰他敏、盐酸美金刚等药物针对于PD-MCI和PDD的疗效，仍缺乏大规模的临床实验数据支撑。目前有研究初步证实，雷沙吉兰可以改善PD非痴呆患者的执行功能和注意力[29]，但更多的研究结果都显示药物组与安慰组无显著性差异。

非药物治疗包括：体育锻炼、认知训练、重复经颅磁刺激技术(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，t-DCS)、舞蹈、有氧运动等。认知训练是指通过人机互动或者纸笔的方式进行针对不同认知域的训练，有研究显示持续4～6 w的认知训练可以有效改善PD伴认知障碍患者的认知功能[30]。针对PD伴认知障碍患者非侵入性神经调控技术在部分研究中的确证实可以改善认知功能[31，32]，其它形式的锻炼同样可能在帕金森病认知障碍中起到潜在的作用，有待将来进一步大样本、高质量研究确定。

5 展 望

PD认知障碍是非运动症状中影响患者远期预后及生活质量的重要临床症状，同时伴有认知障碍的患者对家庭及照料者的身心压力都造成了严重的负担。及时通过敏感的认知量表发现PD患者存在的认知障碍表现，明确认知域损害的类型，同时观察患者中枢神经系统影像学的特点，选择有针对性的认知训练方法或许可以有效地延缓病情的进展。关于PD认知障碍的病理生理学研究需要进一步大样本的患者人群进行探索和验证，关于不同病理学改变在中枢神经系统不同皮质及重要部位的出现，可能在患者不同认知域损害方面起到作用，例如胆碱能神经系统在不同皮质的功能是否参与遗忘型单认知域及遗忘型多认知域两种亚型的PD-MCI患者？利用量表的测评、影像学的验证，来观察不同亚型的PD认知障碍患者的病情进展情况，有助于我们更清楚地看清不同神经递质以及不同异常蛋白在其病情进展中发挥的作用。