帕金森病患者合并妊娠的研究进展

臧雅杰综述， 毛 薇审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床表现包括动作迟缓、静止性震颤、肌张力增高、姿势步态异常等[1]。PD的发病率随年龄增加而增长，据估计，不到5%的患者在40岁之前发病[2]，且男性的发病率是女性的1.5～2倍[3]。

流行病学特点决定了PD合并妊娠的情况较为少见，但是随着近年来高龄产妇的增加，此类患者的数量也越来越多[4]，但目前对PD患者合并妊娠的情况相关研究较少，导致神经内科及产科医生在处理此类患者时存在困难。本文将从妊娠对帕金森病的影响；帕金森病对妊娠的影响；妊娠及哺乳期间抗帕金森药物的选择以及脑深部电刺激手术(deep brain stimulation，DBS)的选择四个方面进行综述，从而为临床医生管理妊娠期帕金森病患者提供依据及指导。

1 妊娠对PD的影响

最早的关于PD合并妊娠的系列病例报道调查了18例PD妇女共计24次妊娠的过程，其中11例(61%)运动症状在妊娠期间恶化；5例妊娠期间未服药的患者中4例发生了症状的恶化[5]。2020年发表的最新系列病例报道共收集了34例PD合并妊娠的临床数据，一半的病例报告了妊娠期间PD运动症状恶化，9例无变化，1例报告自己在2次妊娠期间的运动和非运动症状均有改善；在症状恶化的患者中，60%(n=9)的患者是在停用或减少抗PD药物后出现症状恶化，25%(n=4)的患者在开始采用左旋多巴单药治疗时发现症状恶化，15%(n=2)的病例，尽管抗PD药物没有任何改变，症状也发生了恶化[6]。

由此可见，约半数PD合并妊娠的患者出现运动症状的恶化，但是孕期PD药物的持续使用可能会帮助维持孕期运动症状的相对平稳。至于那部分即使维持药物治疗，仍然有症状的恶化的患者，其原因尚不清楚，可能与以下几个因素相关。一是疾病本身的进展，但是据文献描述，许多妇女在妊娠期的症状恶化程度要比自然状态下8～9 m时间内的进展速度快得多[7]。二是孕期药代动力学的改变，如血容量的增加使药物峰浓度的降低，胃肠道吸收的改变会减少药物的利用度，而肾小球滤过率的增加可能会增加药物的排泄[8]；三是怀孕带来的生理及精神方面的压力[9]。雌激素在这个过程中发挥的作用尚无明确定论，有动物模型表明雌激素可以通过抗炎、抗氧化、抗凋亡通路对多巴胺能神经元起到保护作用，通过外源性雌激素的添加可以显著的减少细胞的凋亡[10]。但是孕期雌激素水平高于平时，这一结果与孕期PD症状的恶化相互矛盾。

2 PD对妊娠的影响

PD对女性患者的受孕及生育能力不会有任何影响[11]，但是PD对妊娠并发症的影响，由于抗PD药物的使用变得复杂。之前的一项研究显示，78例患有PD的孕妇只有4例(15%)发生了流产，低于美国当时的自然流产率17%～18%[12]，最新的一项调查中PD孕妇的流产率为5.9%(2/34)，也低于英国一般人群的流产率[6]。除了记录到1例34岁的孕妇在孕32 w时发生了胎盘早剥外[13]，大部分病例报道都没有报道出血或其他的分娩并发症[5，9，14，15]。由此可见PD本身似乎不会增加流产等妊娠不良事件的发生率。

目前尚无证据表明，PD会增加剖宫产的发生率[6]，且尚无PD妇女行剖宫产围手术期处理的规范，但是需要注意的是，左旋多巴类药物不可骤然停药，突然停用左旋多巴，可能会导致危及生命的类抗精神病药恶性综合征。

3 妊娠及哺乳期抗PD药物的选择

现有文献及病例报告多认为妊娠期间坚持药物治疗有助于维持症状的平稳，因此为了提高产妇的生活质量以及满足其产后照顾婴儿的需求，妊娠及哺乳期合理地使用抗帕金森病药物改善运动症状是非常有必要的。目前抗PD药物主要包括左旋多巴(通常与外周多巴脱羧酶抑制剂合用)、多巴受体激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT抑制剂)、单胺氧化酶-B抑制剂(MAO-B抑制剂)、金刚烷胺和抗胆碱能类。

根据美国食品和药物管理局(FAD)对妊娠期药物的ABCDX的分类法，所有的抗PD药物均属于妊娠C类，即没有严格的人体试验证明其对胎儿发育无害或者有动物实验证明其对胎儿有不良影响。哺乳期药物分类采用的是PLLR分类法，左旋多巴、多巴受体激动剂以及MAO-B抑制剂类属于哺乳分级L4，即有明确证据显示哺乳期妇女用药会对婴儿造成危害，但是药物本身对哺乳期妇女的益处远大于其对胎儿的危害；而金刚烷胺以及抗胆碱能药物属于哺乳分级L3，即目前尚无关于该类药物的哺乳期妇女用药的对照研究数据[16]。因此，关于哺乳期抗帕金森病药物的使用，充分权衡利弊后可考虑继续服用药物并采取人工喂养。

3.1 左旋多巴和外周多巴脱羧酶抑制剂 左旋多巴是公认的治疗帕金森病最有效的药物，通常与外周多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴/苄丝肼)合用以减少其在外周的代谢。左旋多巴可以穿过胎盘并且被胎儿代谢，而多巴脱羧酶抑制剂不可以[17]。关于左旋多巴孕期使用安全性的研究结果是矛盾的，有一些动物实验结果表明，大剂量的左旋多巴可能会导致胎儿宫内发育迟缓或导致循环系统和运动系统的致畸效应[14]。

Hagell于1988年报道了34例暴露于左旋多巴的病例，除了1例出现胎儿骨软化症外，其余没有显示左旋多巴与致畸性之间的关联[14]。在8个使用左旋多巴单药的病例中，没有关于胎儿畸形的报道[7，18，19]。在合用的病例中，除了1例息宁与溴隐亭、恩他卡朋合用的新生儿有癫痫发作[20]；在服用息宁的基础上，于孕19 w后加用恩他卡朋和司来吉兰治疗的1例双胎妊娠孕妇生下一个有室间隔缺损的患儿[21]，大部分使用左旋多巴类药物的孕妇都顺利生产[12]，出现畸形的患儿在之后的健康随访中也恢复良好。由此，根据以上数据我们认为孕期左旋多巴的使用可能是安全的。

研究显示，左旋多巴可以分泌到乳汁中，但是其在母乳中的含量很低[0.0016～0.023 mg/(kg·d)][22]。关于PD患者在服用抗PD药物背景下进行哺乳的数据非常少，而且左旋多巴哺乳分级属于L4，因此并不推荐在服用左旋多巴期间进行母乳喂养。

3.2 多巴受体激动剂 在我们回顾的文献中，共有26例使用了包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔在内的多巴受体激动剂类药物[9，21，23，24]。尽管有1例患者在接受普拉克索治疗时发生了自然流产；1例同时服用普拉克索和雷沙吉兰的年龄较大的孕妇，生下了一个患有唐氏综合征的孩子；1例双胎妊娠的母亲接受普拉克索和雷沙吉兰治疗后有1例胎儿死亡；但是没有1例可以说明这些不良事件的发生与帕金森病药物的使用有关[23]。

我们可以认为非麦角类多巴受体激动剂可能是安全的，但是由于数据太少，在临床上面临这种情况时，应该综合考虑，权衡利弊。

多巴受体激动剂会抑制生理性泌乳[25]，而尚无关于其在乳汁中的浓度的数据，目前没有数据支持可以在服用多巴受体激动剂的情况下进行母乳喂养。

3.3 其他抗帕金森药物 金刚烷胺在动物实验有增加妊娠并发症及胎儿畸形的风险(尤其在孕早期的3 m)，使用高剂量金刚烷胺的大鼠其子代出现了骨骼畸形，在孕前，孕中及哺乳期都应该避免使用金刚烷胺[24]。我们找到了两例孕期单独使用金刚烷胺或者与其他药物合用的病例[5，26]，其中1例报道了金刚烷胺的使用与胎儿心血管畸形(单心室合并肺动脉闭锁)相关[26]。

司来吉兰、雷沙吉兰、恩他卡朋等药物，除了上文提到的不良事件[20～23]，其余未见异常[5]。

抗胆碱药物在临床上的应用因其副作用受到限制，在少数的几例孕期抗胆碱药物的使用的病例中，除了1例自然流产和疑似葡萄胎妊娠，其余均成功生产[5]。

但是由于使用以上这些药物的样本量非常少，尚无法确定其在孕期使用的安全性。而尚无关于服用这些药物期间进行母乳喂养的数据，可以根据其PLLR分级酌情选择。

综上所述，根据目前数据来看，在治疗帕金森病的六大类药物中，除了金刚烷胺有明确是致畸性应被禁止使用，其它药物都因样本量太少而缺乏用药的安全性证据，但是相比于其他药物，左旋多巴类应该被优先选择。服用抗PD药物背景下进行哺乳的数据非常少，尽管有研究表明药物在乳汁中的含量可能非常少，但仍然尚无证据证明在服用抗PD药物的同时进行母乳喂养的安全性。

4 妊娠期脑深部电刺激术的选择

脑深部电刺激术(DBS)可以减少药物的用量，改善症状波动，“开关现象”等运动并发症，提高患者的生活质量[27]。对于妊娠期妇女，如果症状明显恶化，需要很高剂量的药物才可以控制运动症状，DBS手术也可以作为一种治疗手段，但是需要注意的是，合并妊娠的PD妇女一般较年轻，病程较短。在既往的病例报道中，共有两篇文章记录了17例接受DBS手术的孕妇的结局，其中3例是PD，11例是肌张力障碍，还包括抽动症和强迫症[28，29]。除了1例在35 w早产以及1例双胎妊娠孕妇只产下一胎外，其余均无任何出血、流产及胎儿畸形等并发症，1例孕妇甚至在孕34 w时更换了起搏器[29]。孕妇可以在怀孕期间调节电流刺激参数，而且产后哺乳也不受任何影响。因此就目前小量样本的结果来看，妊娠不是DBS手术的禁忌证。

5 结 语

患有PD的女性存在妊娠期间运动症状加重的风险，症状加重的原因，除了抗PD药物的减量及停用外，还可能与妊娠期药代动力学的改变、生理及精神压力增大及与雌激素的影响等因素有关。PD本身不增加流产等不良事件的发生率，但是随着孕期抗PD药物的使用，这一情况变得复杂，还需要更多数据来验证。在治疗药物的选择上，左旋多巴类药物的推荐程度优于其它药物；金刚烷胺因其致畸性禁止在孕期使用。关于哺乳期药物使用的数据非常少，可以充分权衡利弊后，在服用药物的情况下选择人工喂养。

值得注意的是，目前PD合并妊娠的相关研究较少，且样本量小，随访时间短，研究结论存在一定矛盾，因而需加强产科与神经内科医生之间的合作，建立多中心的PD合并妊娠患者的登记模式，规范采集临床数据并且长期随访，以期能够在将来为此类患者的管理提供循证医学证据及规范的临床指导。