原发性心脏血管肉瘤化疗联合免疫治疗1例并文献复习

赵 昕，钱 坤，张 毅（首都医科大学宣武医院，北京 100053）

1 临床资料

患者，女性，43岁，于2021年1月无明显诱因出现胸闷、胸痛，每次持续5 ～ 10 min，疼痛可放射至下颌，吸气及活动后加重，休息后可缓解。于外院就诊，行心脏超声提示，心包少量积液。给予利尿消肿、补钾维持电解质平衡治疗。治疗后症状好转。患者于2021年2月再次出现胸闷、胸痛症状，并伴有发热、咳嗽、乏力等，于外院行胸部CT提示右心房可见软组织肿块，双肺多发大小不等结节影，部分结节周围可见晕征，心包积液及双侧胸腔积液。遂予心包积液及左侧胸腔积液穿刺，查心包积液为血性，心包积液涂片抗酸杆菌阴性，心包积液结核分子检测（-），利福平耐药阴性；胸腔积液为血性，胸腔积液涂片抗酸杆菌阴性，胸水结核分子检测（-），利福平耐药阴性。行抗感染及对症治疗，症状略有缓解。行PET-CT提示右心房可见软组织肿块，大小约为4.4 cm×3.3 cm，放射性摄取呈环形明显增高，最大标准摄取值（standard uptake value，SUV)为10.05，考虑恶性肿瘤，伴双肺多发高代谢转移灶。遂就诊于我院。入院查体：生命体征平稳，颈静脉无怒张，心肺听诊未见明显异常。2021年3月于我院行CT引导下肺肿物穿刺活检，病理提示：血管肉瘤；免疫组化结果：细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-），波形蛋白（+），分化簇（cluster differentiation，CD）34（+），CD31（+），CD68（-），CK7（-），甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（-），P40（-），S100（-），D2-40（-），Ki-67（约30%+）；网织纤维（+）。实体瘤全靶点基因检测结果提示：未检测出靶向用药相关基因变异；肿瘤突变负荷（TMB）：71.46 muts·Mb-1；微卫星不稳定性（MSI）：MSS；PD-L1表达水平：TPS < 1%；CPS < 1； 肿瘤新抗原负荷（TNB）：0.63 muts·Mb-1。患者治疗前主要诊断为：原发性心脏血管肉瘤伴双肺转移。于2021年4月行化疗联合免疫治疗，即紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂+帕博利珠单抗，具体方案剂量为：紫杉醇（白蛋白结合型）：400 mg，ivgtt；卡铂：AUC = 5，ivgtt；帕博利珠单抗：200 mg，ivgtt。患者行2个周期化疗联合免疫治疗后不良反应较小，复查胸部CT提示病灶稳定未见明显进展，治疗后因患者主动选择保守观察，遂未行进一步治疗，目前临床随访中，无进展生存期（progression free survival，PFS）6个月。

2 讨论

血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一种极为罕见且预后极差的软组织肿瘤，多来源于血管或淋巴管内皮细胞，其可发生在身体的各个器官和软组织[1]。原发性心脏血管肉瘤是来源于血管内皮的恶性肿瘤，好发于右心房[2-3]。其具有高侵袭性、进展快、预后差等特点。该病缺乏特异性临床表现，心脏压塞、心力衰竭为其常见临床表现，且明确诊断时多已发生转移，以肺部转移最为常见[4]。笔者将1例原发性心脏血管肉瘤伴双肺转移患者的临床表现、影像学特征、治疗方案等进行整理分析，并复习相关文献，以期为临床诊治此类患者提供参考。

2.1 临床表现

原发性心脏肿瘤的发病率极低，约为0.002% ～0.003%[5]，其中恶性肿瘤的概率在25%。且肉瘤是原发性心脏恶性肿瘤中最常见的一种，其包括血管肉瘤、横纹肌肉瘤等。血管肉瘤的好发年龄在30 ～ 50岁，且多见于男性[6]。研究[7]表明约89%心脏血管肉瘤最常见于右心房，多累及心包，因此多伴有心包积液，且一半的患者合并有心包填塞，上述病理性改变可导致胸闷、胸痛等相关症状。此类病人早期症状及体征较轻微，特异性不强，不易与其他疾病鉴别诊断，明显临床症状出现较晚，研究[4]表明66% ～ 89%的患者首诊时已出现转移，且容易沿肺动脉系统播散至双肺，故肺部是最常见的转移部位。本例患者反复出现胸闷、胸痛等症状，且发病时即出现心包积液及双肺的多发转移，这与文献报道相符。

2.2 辅助检查

早期发现心脏肿瘤的首选方法是超声心动图，可以明确肿瘤的大小、位置、活动度及与心内各结构的关系，经胸超声心动图对原发性心脏肿瘤的诊断敏感性约为75%[8]，但由于该病极为罕见，受限于操作者经验，难以第一时间准确判断，且超声在显示肿瘤向心腔内外扩展情况及与周围组织关系方面也并不全面。CT上血管肉瘤通常表现为不规则分叶状肿块，常起源于右心房游离壁。胸部CT具有扫描成像快、结果客观等特点，且可同时显示双肺转移情况，故经常用于原发性心脏肿瘤的初步诊断及肺转移的初筛。MRI典型表现为不均质软组织信号影，其内可见出血及坏死信号，T1加权像常表现为与心肌等信号，T2加权像表现为高信号，MRI在原发性心脏血管肉瘤对周围组织侵犯及浸润方面的评估存在优势，推荐用于心脏肿瘤手术前的评估[9-10]。PET-CT对心脏肿瘤良恶性的鉴别以及评估全身转移的情况具有重要意义。本例患者超声心动图结果未提及心脏肿物，可能与当时肿物较小，且存在心包积液的干扰，以及该病发病率低，操作者经验不足等因素相关。行胸部CT提示右心房可见软组织肿块，双肺多发疑似转移灶，后进一步行PETCT提示右心房肿物及双肺转移灶高代谢，均提示心脏恶性肿瘤伴双肺转移。由于该患者已出现远处转移故不首先考虑手术切除，且患者拒绝姑息性手术切除，故未行进一步MRI评估肿物与周围组织的关系。

2.3 病理特征

人凝血因子Ⅷ相关抗原（Ⅷ-R Ag）、CD34、CD31、Vimentin是诊断血管肉瘤的常用抗体，CD34和CD31的敏感性及特异性高于Ⅷ-R Ag，CD31的特异性高于CD34。而S-100、HMB-45、EMA、CK以及TTF等也常用于血管肉瘤与其他病变的鉴别诊断。该病例免疫组化结果显示Vimentin、CD34、CD31均为阳性，而CK、EMA、CD、CK7、TTF-1、P40、S100、D2-40均为阴性，符合血管肉瘤的免疫组化特点。

2.4 手术治疗

由于心脏血管肉瘤生长迅速，易浸润心脏及其邻近器官，以及目前暂无非常有效地治疗方法，所以预后较差。目前对于原发性心脏血管肉瘤尚无明确统一的最佳治疗方案，大多数研究报道都比较倾向于包括手术在内的化疗、靶向治疗、免疫治疗在内的全身治疗及放疗的综合疗法[11]，其效果优于单一治疗方案[12]。如无明显转移，无明显手术禁忌症，根治性手术被认为是最重要的治疗方法，术后患者中位生存期为17 ～24个月[13-14]。对已发生转移的患者，单纯姑息性手术切除效果较差，其中位生存期仅为6 ～ 7个月[14-15]。故是否进行根治性切除是影响预后的重要因素，其他影响预后的因素还包括病变部位，是否坏死或转移，治疗方案的选择等。而年龄、性别和病理分级并不影响预后[16]。该例患者由于确诊时已发现有双肺的转移，考虑到姑息性手术切除创伤较大且预后不佳，且患者本人及家属拒绝手术方案，故未行手术切除。

2.5 化疗方案

血管肉瘤化疗方案目前尚无统一标准，有研究[14]表明不能行根治性手术治疗的患者，可选择铂类、多柔比星、紫杉醇、甲氨蝶呤等细胞毒性药物进行治疗。紫杉烷具有较好的抗血管生成活性，故在血管肉瘤的治疗中起到重要作用。研究[17]表明紫杉烷类药物（如紫杉醇）的化疗效果较好，与手术和放疗相比，总体生存率也有显著提高。铂类药物可导致脱氧核糖核酸合成受阻从而达到抗肿瘤作用，且二代铂类（如卡铂）由于其具有较低的毒副作用，因此在临床治疗中多为首选。但一般单独应用铂类效果并不显著，多采用与紫杉醇的联用从而达到最佳治疗效果。以此为基础，本例患者的化疗药物选择为紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂，用药后化疗的相关不良反应较小，且目前情况表明其化疗反应性及临床疗效较好，与相关文献报道相符。

2.6 免疫治疗

随着肿瘤学、免疫学等相关学科的迅速发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗取得了突飞猛进的发展，成为继手术、放疗、化疗后又一种重要的抗肿瘤手段。其中程序性死亡受体-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）及其配体1（programmed cell death ligand，PD-L1），在肿瘤治疗中取得了突破性进展[18]。针对肿瘤的免疫治疗是当前研究的热点，但目前关于免疫治疗在血管肉瘤方面的研究尚属起步阶段，多为少数病例的报道，大规模的临床研究还有待进一步开展。免疫检查点抑制剂治疗血管肉瘤目前依旧处于临床试验阶段，有研究[19]表明内脏及皮肤血管肉瘤的患者在接受PD-1抗体治疗后可获得显著疗效，提示该类药物在本病治疗中的潜力。一项研究[20]表明，血管肉瘤患者的PD-1及PD-L1的表达与患者预后呈显著相关性。但另一项报道提示1例PD-L1阴性的头皮血管肉瘤患者，在使用纳武利尤单抗治疗其伴发的鳞状细胞癌过程中，也意外的达到了血管肉瘤的临床症状完全缓解的目的[21]。另一项关于接受免疫治疗有效的头颈部血管肉瘤的病例研究中，约63.4%的病例TMB水平较高，约33%的病例PD-L1表达[22]，表明目前在血管肉瘤的免疫治疗中亟需找出准确性更高的生物标志物来预测疗效，这也是未来需要重点研究的方向。上述研究表明采用抗PD-1抗体对血管肉瘤进行治疗可能是一种全新且积极的治疗方向。本例患者的基因检测免疫治疗相关结果显示：TMB：71.46 muts·Mb-1；MSI：MSS；PD-L1表达水平：TPS < 1%；CPS < 1； 肿瘤新抗原负荷（TNB）：0.63 muts·Mb-1；故考虑选择PD-1抗体帕博利珠单抗进行治疗。

2.7 化疗联合免疫治疗

目前国内外文献鲜有关于化疗+免疫联合治疗心脏血管肉瘤的相关研究，由于该疾病进展速度快，且患者已出现远处转移情况，故失去手术机会。结合上述关于该病的化疗及免疫治疗的相关文献报道，考虑采用化疗联合免疫治疗，医师充分同患者及家属交代相关情况后，患者及家属考虑采用此种治疗方案。截至到本文写作时，该患者PFS 6个月已基本同接受姑息性切除患者的生存期持平。提示本例患者使用化疗联合免疫治疗方案既是对既往相关研究结果的验证，也是在此基础上开拓创新，为今后的相关研究积累宝贵经验。

综上，原发性心脏血管肉瘤由于其罕见发病率且症状出现较晚、特异性差，目前相关诊疗难度较大，此外，包括手术及化疗在内的传统治疗方案的效果往往不能令人满意，而传统化疗联合新兴的免疫治疗为该病的治疗带来希望，未来还需通过更多相关的基础与临床实验研究来进一步完善该病的治疗方案及共识。