1例急性胰腺炎患者并发韦尼克脑病病例的药学监护

穆海风，张 颖，朱 曼，黄 炎，宿艳敏（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853；.保定市第一医院药学部，河北 保定 07000；3.巴彦淖尔市中医医院药剂科，内蒙古 巴彦淖尔 05000；.华北理工大学附属医院药学部，河北 唐山 063000）

中度重症胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者如伴有急性胆管炎或胰腺外感染，通常需要抗感染和营养支持治疗[1-2]。韦尼克脑病（Wernicke's encephalopathy，WE）是维生素B1缺乏所导致的中枢神经系统疾病[3]。MSAP和SAP患者在长期禁食过程中，若营养支持时未添加维生素B1，极易导致WE发生。笔者通过报道1例急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者并发WE病例的药学监护，旨在探讨AP抗感染及营养支持方案的合理性，分析WE发病原因及药学监护点，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，20岁，身高158 cm，体重50 kg，BMI 20.0 kg·m2，主因“食欲减退乏力7 d，加重3 d”于2020年11月6日入院。患者于2020年11月4日下午出现低热，体温36.8 ～ 37.2 ℃，当天夜间出现手足凉，神志不清，言语模糊，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，随机血糖38.3 mmol·L-1，pH 7.03，尿酮体（3+），尿糖阳性，11月6日患者来我院门诊就诊，诊断为糖尿病酮症酸中毒，给予补液、降糖、纠酸等对症治疗，患者症状较前改善，但持续性上腹部疼痛，为进一步检查入院。入院时患者神志不清，食欲差，睡眠正常。既往体健，否认疾病史及家族史，否认药物、食物过敏史。

入院查体：T 36.0 ℃，P 81次·min-1，R 20次·min-1，BP 86/53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。叩诊清音，呼吸规整，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及杂音。腹肌略紧张，上腹部有压痛，叩击痛，其他无异常。辅助检查示：WBC 16.6×109·L-1、N% 87.4%、CRP 0.326 mg·dL-1、IL-6 5.16 pg·mL-1、PCT 0.188 ng·mL-1。总胆红素21.7 μmol·L-1、直接胆红素12.9 μmol·L-1、K+3.73 mmol·L-1、尿素3.39 mmol·L-1、肌酐84.7 μmol·L-1、淀粉酶228.9 U·L-1、脂肪酶256.0 U·L-1。腹部CT示可疑胆囊炎，其他检查未见异常。入院诊断：胆囊炎？急性胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒、低钾血症。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，结合患者症状及相关检查，不除外合并重症感染的可能，故11月7日给予注射用美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。因患者恶心、呕吐严重，给予全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）支持，处方为结构脂肪乳注射液（C6-C24）250 mL +复方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）250 mL +50%葡萄糖注射液200 mL + 5%葡萄糖注射液500 mL +10%氯化钠注射液30 mL + 甘油磷酸钠注射液2.16 g。11月10日超声示胰腺异常，伴胰尾增厚。11月11日血生化提示淀粉酶335.0 U·L-1、脂肪酶684.3 U·L-1，医师考虑是脂肪乳引起的脂肪酶和淀粉酶升高，11月11日停用脂肪乳，继续予TPN支持。11月19日血常规示WBC 6.95×109·L-1，N% 70.2%，CRP 0.1 mg·dL-1，IL-6 4.70 pg·mL-1。患者感染指标恢复正常，于11月20日停用美罗培南，医师考虑仍留有静脉置管，故使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）预防感染，并予患者补充性肠外营养及食用纯清流饮食。12月4日晚患者出现睡眠差，易哭，考虑抑郁状态。12月6日晚患者自诉看远处有复视、视物模糊现象，12月7日给予患者草酸艾司西酞普兰片（5 mg，qd）。12月9日眼科会诊：考虑双眼外展神经麻痹，建议颅脑磁共振平扫，并静脉给予患者银杏叶提取物注射液（70 mg，bid）、甲钴胺注射液（500 μg，qd）。12月10日患者自觉复视较前好转，但视物模糊无明显好转，并出现行走困难。12月13日请神经内科会诊，考虑患者为WE。药师查阅相关资料，建议给予维生素B1治疗，12月13日医师给予维生素B1注射液（200 mg，qd，ivgtt）治疗。12月15日颅脑磁共振示双侧中央区侧脑室旁丘脑中脑延髓背侧较对称异常信号。12月17日调整维生素B1注射液用量为100 mg，qd，ivgtt，治疗12 d。12月19日血常规示WBC 5.47×109·L-1，N% 61.8%，CRP 0.274 mg·dL-1，IL-6 <2.00 pg·mL-1，当日停用头孢哌酮钠舒巴坦钠。患者病情稳定，无视物复视，视物模糊明显好转，2021年1月14日出院；出院带药：伏格列波糖片（0.2 mg，tid）、维生素B1片（10 mg，tid）。

3 临床药学监护

3.1 WE发病原因

WE是一种维生素B1缺乏引起的营养代谢性脑病，其典型三联征为眼球运动麻痹、共济失调和意识精神障碍[4]。欧洲神经病学联盟2010年有关WE的指南[5]中提到，约82% WE患者会出现神经系统症状，而典型的三联征很少见。基于WE临床表现的多样性，该病诊断至少满足以下2条标准[5]：膳食营养缺乏、眼征、小脑功能障碍、精神状态异常或记忆损害。MRI在诊断WE和排他性诊断中有重要作用[6]。患者入院后长期禁食（约13 d），11月7日给予TPN支持，但TPN配方中未添加维生素B1，11月20日给予肠外营养及食用纯清流饮食。12月4日患者出现易哭，看远处复视、行走困难等临床症状。12月13日给予维生素B1注射液静脉滴注治疗，12月14日患者眼部症状好转。12月15日颅脑MRI示双侧中央区侧脑室旁丘脑中脑延髓背侧较对称异常信号。综合上述病史资料，患者WE诊断明确。

WE发病最常见的原因是酗酒，长期饮酒会致胃肠道黏膜吸收率降低和继发性营养不良[7]。另外，晚期肿瘤[8]、胃肠疾患[9-10]、减肥手术[11]、妊娠呕吐[12]也会造成维生素B1的缺乏而致WE。维生素B1在体内储备少，且需完全依靠体外摄入以维持正常代谢，任何营养不良状况持续超过3 ～ 4周可致其储备耗竭[13]。维生素B1的代谢活性形式是焦磷酸硫胺素（thiamine pyrophosphate，TPP）。TPP减少可引起支链氨基酸代谢及磷脂合成障碍，磷脂类合成受阻，从而致脱髓鞘和轴索变性[14]。维生素B1缺乏可能导致柠檬酸循环和戊糖磷酸途径受到抑制，使丙酮酸和乳酸蓄积，对脑组织造成损伤，从而导致WE[15]。

3.2 患者肠外营养支持方案的合理性分析

入院后临床药师依据营养风险筛查评分表[16]，对患者进行营养评估。患者AP，疾病评分为1分；一周内进食较前少51% ～ 75%，营养评分为2分；年龄20岁，评分为0分；故患者评分为3分，存在营养风险，有营养支持的指征。因肠内营养（enteral nutrition，EN）有助于AP患者修复肠道黏膜屏障功能[17-18]，故AP患者应首选EN。患者入院时存在恶心、持续严重呕吐，不适宜使用EN[19]，故患者具有肠外营养使用指征。根据共识[16,18,20]，结合患者体重及基础疾病，应给予患者非蛋白能量约1250 kcal·d-1，热氮比为（90 ～ 200）∶1，糖脂比为（1 ～ 2）∶1。计算该患者11月7日的TPN处方中非蛋白能量为950 kcal，糖脂比为10∶9，热氮比为279∶1，可知该患者的非蛋白能量偏低，糖脂比符合标准，但热氮比不符合标准。另外，在PN中补充谷氨酰胺可降低死亡率[21]。维生素及微量元素是机体有效利用能量底物和氨基酸的基础。患者TPN配方中未添加维生素、微量元素及丙氨酰谷氨酰胺等，易造成患者营养不良，故营养支持方案不合理。药师建议调整TPN处方，医师考虑患者脂肪酶和淀粉酶偏高，未采纳建议。患者WE脑病诊断明确后，临床药师建议TPN处方中加入多种微量元素注射液（Ⅱ）及注射用水溶性维生素，以防止微量元素的缺乏，并建议给予患者静脉补充维生素B1，医师采纳建议。

3.3 WE的预防及药学监护

对于具有WE发病诱因的患者，如酗酒[7]、胃肠疾患[9-10]等，要及时去除病因，预防维生素B1的缺乏。在本案例中，医师对患者的营养支持方案不够完善，且对于WE的警觉性不高，造成医源性疾病。对长期禁食患者，营养支持方案中要加入足量的维生素B1以预防WE。给予PN时，应个体化设计营养处方，以保证患者营养处方的合理性[16]。医师及药师应密切关注患者的生命体征、意识、精神状况、眼征及运动协调等，若长期禁食患者出现无法解释的精神症状，应首先考虑WE的可能。

WE患者首选维生素B1治疗。维生素B1是一种水溶性维生素，因体内过剩的维生素B1可随尿排出体外，不会发生蓄积，故必需足量给药[22]，但维生素B1的应用剂量尚无统一标准[23]。国外研究[22]提到在疑似或确诊的WE中，建议静脉给予维生素B1500 mg·d-1，持续3 ～ 5 d，然后250 mg·d-1，至少再持续3 ～ 5 d。国内报道[23]对WE病例大多采用静脉或肌肉注射方式给药，剂量为100 ～ 400 mg·d-1，bid或tid，以维持更好的血药浓度及透过血脑屏障。考虑到人种之间的个体差异，且患者为非酗酒患者，维生素B1注射液容易发生剂量相关性超敏反应，药师建议给药剂量为200 mg·d-1，且在使用维生素B1之前进行皮试。医师采纳建议，给予患者维生素B1皮试，皮试阴性后给予患者维生素B1注射液（200 mg，qd，ivgtt），治疗4 d后，患者临床症状明显改善。12月17日调整维生素B1注射液为100 mg，qd，ivgtt继续治疗12 d。该病例临床处方维生素B1给药剂量及给药途径合适，但给药频次偏低，药师建议增加给药频次，医师考虑患者临床症状改善明显，故未更改给药频次。有研究[13]指出，WE治疗时间通常需要1 ～ 3个月，故该患者维生素B1治疗疗程合理。

维生素B1的药学监护主要包括以下几方面：①维生素B1注射液在临床静脉给药时应做好超说明书用药备案，因国内维生素B1注射液说明书中只有肌肉注射的使用方法；②维生素B1注射液应在碳水化合物使用之前输注，因碳水化合物会使丙酮酸脱氢酶反应减慢，而致维生素B1耗竭[24]；③使用维生素B1时应详细询问过敏史，静脉使用维生素B1时必须要做皮内试验，且滴注时间应大于30 min[5,25]。

3.4 抗感染治疗方案的合理性分析

患者入院时持续上腹部疼痛，脂肪酶大于正常值的3倍，参照指南[2,26]，患者满足诊断AP的两项，故AP诊断明确。结合患者入院时神志不清，BP 86/53 mm Hg，WBC 16.6×109·L-1、N% 87.4%，参照AP严重程度床旁指标（BISAP）评分表[26]，患者满足精神异常和存在全身炎症反应综合征两项标准，即BISAP评分为2分，病死率较高。另外，依据快速SOFA评分（qSOFA评分）[26]，患者意识形态改变且收缩压≤100 mm Hg，故qSOFA评分为2分，提示有脓毒症迹象。参照修订的亚特兰大分类标准2012[27]，患者AP并伴有全身并发症，故MSAP诊断明确。

对于出现脓毒症迹象的患者，必须及时使用抗生素[26]。该患者入院时血常规及qSOFA评分不除外合并感染，考虑患者MSAP诊断明确，为重症感染，有抗菌药物使用的指征。指南[2]提到，对于伴有感染的AP，应选择主要针对革兰阴性菌和厌氧菌的药物，如碳青霉烯类、喹诺酮类、第三代头孢菌素、甲硝唑等，故于入院时给予患者美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。11月19日血常规示WBC 6.95×109·L-1、N%70.2%，CRP 0.1 mg·dL-1，IL-6 4.70 pg·mL-1。医师考虑患者感染指标恢复正常，但仍留有静脉置管，故11月20日停用美罗培南，调整用药为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）预防感染。根据抗菌药物临床应用指导原则[28]，对于特殊诊疗操作的抗菌药物预防应用建议中不包括静脉置管术患者，故药师认为头孢哌酮钠舒巴坦钠无用药指征。临床药师建议医师停用该药，但医师考虑患者长期静脉置管，未采纳建议。对于伴有感染的MSAP，抗感染治疗疗程为7 ～14 d，特殊情况下可延长应用[2]。患者于12月19日停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，共抗感染治疗42 d。鉴于患者感染指标在11月20日已恢复正常，药师认为抗感染治疗疗程过长。

4 讨论

在MSAP伴有感染的患者中，通常需要使用抗菌药物，在使用抗菌药物时，应根据患者的严重程度，选择容易通过血胰屏障的品种。对长期禁食患者给予营养支持时，应根据患者的基础状态进行个体化调整，保证营养组方的全面性。WE临床表现多样化，临床药师应明确WE高危因素，在具有高危因素的患者出现类似症状后，协助医师快速判断是否为药源性因素引起的WE，并给出药学建议，同时实施全程药学监护，充分保障患者的用药安全。