中医预警因素在疾病风险预后研究中的选择思路与方法

孙 聪，戴国华，侯晓铭，任丽丽，刘 璋

随着医学模式的转变，“主动健康、防治并重”的理念逐步得到认可。2018年8月，国家中医药管理局及科技部联合印发了《关于加强中医药健康服务科技创新的指导意见》，明确指出要将中医药防治疾病研究作为工作重点，形成中医风险预警技术及中医药健康干预方法。中医学具有独特的疾病预警理论，《素问·阴阳别论》中“别于阳者，知病得也；别于阴者，知死生之期”，通过阴阳理论预警，与现代医学的风险预后研究具有相通之处。然而，中医预警因素仍存在概念不清、选择混乱等问题。因此，把握中医预警机制，明确预警因素，实施针对性中医药干预及个体化调护，对于减少患病和不良结局具有重要意义。

1 中医预警因素的概念与分类

中医“治未病”理念指导下的未病先防、既病防变、愈后防复理论是现代预防医学发展的理论基础，其核心思想为早期预警、防重于治。疾病的发生、发展是一个动态演变的病理过程，存在固定的发病特征及演变规律。“有诸内者，必形于外”，疾病的发生、发展必定伴随着某些外在征象。如中风依次经历了先兆期、急性期、缓解期、恢复期4个阶段，是由一个独立阶段向另一个独立阶段动态发展的，当一个阶段的征象出现时，下一阶段的变化正处于萌芽状态。通过临床征象判断疾病所处的病理阶段及病变程度，结合疾病演变规律，可实现预警。能够体现中医病变本质，对疾病或不良结局的发生具有警示作用的中医信息要素，称为中医预警因素。

有研究者根据疾病所处的不同阶段将中医预警分为未成阶段的预警、未发阶段的预警、未传阶段的预警与未复阶段的预警[1]。虽然对疾病状态进行了细化，但是过程较为繁琐，不利于临床应用。疾病未成、未发实为未病阶段，未传、未复实为已病阶段。因此，将疾病预警分为未病阶段的疾病风险预警和已病阶段的疾病预后预警，中医预警因素可相应地分为中医风险因素和中医预后因素。

中医风险因素是指存在于未病阶段，能够反映疾病发病本质且对疾病的发生具有警示作用的中医要素。疾病发生并非毫无征兆，发病之前具有先兆征象，根据个体的中医先兆征象判断发病趋势，及时采取截断式干预，对于减少疾病发生具有重要价值。孙明广[2]研究表明，“痰火”“风火”之象是中风发病的先兆状态，对于疾病预防具有指导意义。中医预后因素是指处于已病阶段，能够体现疾病演变本质且对不良结局发生具有警示作用的中医信息要素。疾病的演变不是完全隐匿，病情恶化及不良结局发生前会出现典型的不良征象，把握病人的典型征象有利于明确疾病发展动向，判断预后情况。戴方瑜等[3]研究表明，急性幕上脑出血病人辨证为痰湿蒙蔽心神证及痰热内闭心窍证者预后较差，当积极采取针对性治疗，以减少不良终点事件的发生。

2 中医预警因素在风险预后研究中存在的问题

目前，中医预警因素存在选择应用混乱的问题，究其原因，研究者对中医预警因素的概念与分类认识不清。刘辉艳[4]探索中医证候分型与高血压发病的关系，得出阴虚阳亢证、肾精不足证、瘀血内阻证是高血压发病的独立危险因素。研究中错误地把证候分型作为中医风险因素，证候是对病人已病阶段的病理概括，与未病阶段的风险因素概念相矛盾。彭馨乐等[5]研究食管癌术后病人中医偏颇体质与预后的关系，随访发现气虚体质是影响病人生存时间的高危要素。体质是一种相对稳定的个体特征，主要反映病人未病阶段的健康状态，无法体现病人的病机变化趋势，与预后因素的含义不符。

既往研究中预警因素的选择方法以专家咨询或小样本临床观察为主，不利于研究证据的推广。毕颖斐等[6]运用层次分析与德尔菲法相结合的方式，将冠心病的多种中医危险因素进行重要性排序，选择与冠心病发病关系密切的中医要素。虽然能够凭借层次分析法实现定量化分析，但德尔菲专家咨询法是一种主观定性的选择方法，结果受专家经验影响较大，不利于重复，无法实现选择的客观化。因此，必须清楚中医预警因素概念，明确中医要素类型，运用合理的方法实现中医预警因素的客观、定性、定量化选择。

3 中医预警因素的选择思路与方法

3.1 中医预警因素的选择思路 中医预警的实质是根据疾病的发生、演变规律预测发展趋势，掌握疾病发生、演变规律的本质，即中医病机的发生和演变，是实现中医预警的前提。证候是病机的外候，包含病因、病位、病性、病势及邪正盛衰信息，其形成、传变规律能够体现病机发生、演变的本质。同时，证候由一组相对固定的、有内在联系的症状和体征构成，较病机的概念更加客观，演变规律更容易获取，提示应将中医证候学要素作为中医预警因素的重点。

证素是能够预测疾病发病的核心风险因素。疾病的发生是一个由量变到质变的过程，个体在发病过程中依次经历了未病、欲病、已病3个阶段。未病阶段个体处于无病状态，无明显的证候表现。已病阶段病人具有明显的症状或体征，证候类型明确。欲病是处于未病与已病之间的中间状态，存在时隐时现或程度较轻的异常表现，虽不足以辨识确切的证候，但已具有明确的病位或病性，即证素。朱文锋[7]提出，中医辨证的思维过程是一个依据临床表象，先辨别出证素，然后由证素组合成证名的过程。证素既体现了一种病变状态，又反映了一种病变趋势，是证候形成的直接决定因素。可见，疾病发病的过程即证候从无到有的过程，证素能够反映发病过程中的证候形成规律，对于疾病的发生具有警示作用。姚明龙等[8]探索冠心病左室重构病人的发病与中医证素类型的相关性，结果发现病性证素气虚证、阴虚证、阳虚证及病位证素心、肺、肾与冠心病左室重构的发生密切相关，提示以上证素为冠心病左室重构的中医风险因素。

证候类型是决定病人预后的核心预后因素。首先，疾病的发展变化具有阶段性的特点，《素问·阴阳应象大论》：“邪风之至，疾如风雨，故善治者治皮毛，其次治肌肤，其次治筋脉，其次治六腑，其次治五脏，治五脏者，半死半生也”，疾病所处的病理阶段不同，预后存在差异。其次，传变走向是决定疾病预后的重要因素。如寒证转为热证，说明机体阳气充足，预后较好，相反，若由热证转为寒证，则说明机体正气已衰，预后较差。证候是对人体阶段性病理变化的整体概括，能够反映疾病某阶段的病变本质，其变化可以体现病位、病性的传变情况。如慢性心力衰竭的发展依次经历了早期(气虚血瘀证)、中期(气阴两虚证)、晚期(阳虚水犯证)[9]，病情依次加重，通过证候类型或者病位、病性的增减变化可以预测病人预后。因此，证候是疾病阶段及演变趋势的重要信息载体，依据证候类型或证候演变情况能够判断病人预后。黄赛忠[10]研究发现进展性脑梗死瘀血阻络证病人的预后较差，应积极治疗。

3.2 中医预警因素的选择方法 中医预警因素的选择可分为收集和优选两个阶段，初步收集的预警因素较多，其中多数不具有特异性，必须运用合理的方法进行优选。鉴于既往中医预警因素研究中选择方法存在的问题，提出应遵循循证医学的思想，运用文献调查、流行病学研究、统计分析方法等，实现预警因素的客观、定性、定量化选择，为中医预警因素的临床应用提供循证医学证据。

文献调查是中医风险预后研究的基础工作。全面收集与研究相关的文献、论著等，通过特定的选择标准及分析方法，筛选高质量文献，了解研究领域现状及发展趋势，为后续工作的开展奠定基础。科学、严谨的流行病学设计是获得高质量循证医学证据的前提[11]，风险预后研究中常用的研究类型包括病例对照研究、队列研究等。根据研究场景选择相应的研究类型，严格遵循设计标准进行研究设计以保证研究证据的可靠性。统计分析是通过分析研究对象的数量变化，揭示事物关系及规律的方法。统计方法的选择需根据资料特点、研究设计类型等因素综合分析。中医预警因素是一种定性指标，数值类型为二分类变量，研究中可运用单因素与多因素分析相结合的方式进行优选[12]。以中医风险因素的选择为例，首先，检索数据库中收录的有关研究疾病证素的文献资料，明确研究疾病的证素类型及信息采集要点，为流行病学研究奠定基础。然后，采用流行病学病例对照研究，调查研究疾病的发生和证素分布情况，提供原始数据，为统计分析提供条件。最后，统计分析筛选证素类型，先运用χ2检验等单因素分析方法选择具有统计学意义的中医证素信息，然后纳入Logistic多因素分析模型，通过比较各证素的OR值，明确其与发病间的定量关系，从而选择证素类型。

中医预后因素研究主要探索证候类型与不良结局的相关性，在研究设计与统计方法上与中医风险因素选择存在差异。前瞻性队列研究纵向时间关系明确，能够提供预后因素及结局的全面信息，是预后因素研究的常用方法。研究中应明确规定不良终点事件类型，纳入足够的研究人群，采用合理的随访手段控制失访率。生存分析是预后因素研究的常用统计分析方法，包括Cox回归及Kaplan-Meier分析等。运用Cox回归单因素、多因素分析方法筛选与不良结局相关的证候类型；或者使用Kaplan-Meier计算生存率，绘制生存曲线，运用Log-Rank检验法比较生存差异，从而选择证候类型。

3.3 中医预警模型是风险预后研究的重要内容 中医预警模型是指在获知中医预警因素的基础上，运用流行病学验证和统计分析方法，标定每个中医预警因素的风险权重并考虑多因素作用的综合效果，借助数学模型得到能够反映发病或不良预后风险的量化指标，从而实现对未来风险状态及预后趋势的推断，构建的模型即为中医预警模型。中医风险和预后预警模型的构建思路类似[13]，首先，通过流行病学调查收集与研究疾病相关的中医预警因素；其次，统计分析筛选与疾病发生或不良预后相关的中医预警因素；再次，选择合适的建模算法构建预警模型；最后，对预警模型的性能进行验证和评估。

预警模型的构建方法可大致分为两种，基于统计学模型的构建方法和基于数据挖掘算法的建模方法。回归模型是常用的统计分析建模方法，如Logistic回归、Cox回归等，能够根据回归系数定量分析预警因素的作用强度，但无法应对多变量间的共线性问题。如西雅图心力衰竭模型[14]是运用Cox回归模型构建，用于预测心力衰竭病人1～5年存活率的预后模型。数据挖掘建模方法基于机器学习分类算法建模，常用的算法包括决策树、支持向量机等。数据挖掘建模对自变量及因变量无假设要求，不受缺失数据及变量间共线性问题的影响，比回归建模方法具有更强的数据处理能力。如日本研究者运用决策树算法构建IgA肾病的预后模型[15]。

4 小 结

立足于中医发病及疾病演变理论，结合现代多学科手段，明确中医预警因素并采取中医应对措施是实现疾病防治关口前移的重要途径。中医预警因素研究尚处于起步阶段，在今后研究中可重点开展以下内容。第一，以疾病为研究载体探索特定疾病的中医预警因素，从而为临床决策和疾病管理提供参考；第二，基于病证结合的理念，在中医预警因素的基础上融合西医检验指标，开展大样本、多中心流行病学研究，构建疾病的病证结合预警模型，提供切实可行的临床辅助工具。