冠状动脉微血管疾病的研究进展

汤月霞，伍 锋

心绞痛是一种常见症状，系冠状动脉狭窄导致心肌氧供需失衡所致，全球约有1.12亿人受到影响[1]，但冠状动脉造影检查发现约50%的病人并没有阻塞性冠状动脉病变，且女性比例大于男性，临床上将这种有心肌缺血证据但无心外膜冠状动脉严重狭窄的情况定义为伴非阻塞性冠状动脉的心肌缺血(ischaemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA)[2-3]。这类病人往往存在冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)，预后不良[4]。小样本研究发现，针对血管内皮、微血管和/或动脉粥样硬化机制的强化药物治疗能够改善症状、冠状动脉缺血和冠状血管功能[5]，但是缺乏大规模临床试验的循证证据。本研究对目前有关CMD的治疗及相关证据进行总结。

1 CMD的病理生理

冠状动脉包括心外膜下冠状动脉、前小动脉和小动脉3个节段，其中前小动脉和小动脉构成了冠状动脉微血管，其功能是通过血管舒缩稳定冠状小动脉的压力，并根据心肌代谢的需求调节血管张力和血流量。由于血管直径<0.5 mm，目前尚无影像学技术能够对体内冠状动脉微血管进行解剖显像，其评估主要依赖于冠状动脉血流储备(CFR)和微血管阻力指数(IMR)等反映其功能状态的参数。

CMD包括冠状动脉微血管结构异常和功能异常。结构异常见于肥厚型心肌病和高血压病所致的血管负性重塑，表现为平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的室壁间小动脉中膜肥厚，常伴有内膜增厚，进而导致小动脉管腔面积缩小。功能异常包括内皮细胞依赖性和内皮细胞非依赖性血管舒张异常，内皮细胞依赖性血管舒张异常与糖尿病、肥胖、吸烟、脂代谢异常等心血管疾病危险因素导致的一氧化氮(NO)产生和释放异常相关，内皮细胞非依赖性血管舒张异常的主要机制则是血管活性物质产生的血管舒张异常。另外，斑块碎片和微栓子所致的微血管栓塞、各种原因导致的左心室舒张压升高以及冠状动脉舒张压降低等也可导致CMD。

2 CMD的治疗

针对发病机制，CMD的治疗包括抗动脉粥样硬化治疗、改善心肌缺血的抗心绞痛治疗及其他治疗。

2.1 抗动脉粥样硬化治疗 传统动脉粥样硬化危险因素(如高血压、血脂异常、吸烟和糖尿病等)都可能导致冠状动脉微血管病变和舒缩功能异常。他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和低剂量阿司匹林作为抗动脉粥样硬化药物，具有抗氧化应激、抗炎、改善血管内皮和微血管功能以及平衡交感神经失调等作用[6-9]，对可能与CMD相关的许多机制均有有益影响。一些小规模试验提示，这些药物可以改善心绞痛、负荷试验结果、心肌灌注、冠状动脉内皮功能和微血管功能。

他汀类药物作为经典的抗动脉粥样硬化药物，可以减少富含脂质的斑块核心、炎症、巨噬细胞和泡沫细胞的形成，促进纤维帽增厚，稳定斑块，降低血小板活性[10]，药物联合应用可能增加获益[7]。

ACEI能够提高CFR，改善冠状动脉微血管功能。一项包括ACEI的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性药物的随机、双盲、安慰剂对照试验发现，与安慰剂比较，喹那普利可明显改善CFR<3.0女性INOCA病人的CFR。另一项关于ACEI治疗CMD的随机对照试验中，使用冠状动脉内多普勒测量冠状动脉血流，证实了依那普利治疗可获益[8]。ACEI用于糖尿病和高血压病人也显示CFR提高，正电子发射层析成像显示冠状动脉微血管功能得到改善[11-13]。几项小样本非随机研究采用不同方法评估冠状动脉微血管功能，进一步证实了ACEI能够改善冠状动脉微血管功能[14-17]。ACEI治疗和CFR明显增加均有助于减轻心绞痛。ACEI对冠状动脉微血管功能的影响是否为血压降低的间接获益尚不确定，但考虑到血管紧张素Ⅱ在血管功能中的关键作用，它可能不是唯一的获益机制。另有证据表明，ACEI与内皮功能标志物和一些循环生物标志物的改善有关[18-22]。

血栓素A2合酶 (TXAS)/血栓素A2(TXA2)/血栓素前列环素(TP)受体的激活可导致动脉收缩、血小板聚集和血管损伤，TXA2抑制剂阿司匹林可抑制内皮细胞血小板黏附，减少富血小板微栓子和相关的下游事件。因此，抑制TXAS/TXA2/TP信号可以保护微循环免受损伤。

2.2 抗心绞痛治疗

2.2.1 传统抗心绞痛药物 包括钙离子拮抗剂、硝酸盐制剂和β受体阻滞剂。关于硝酸盐的长期对照研究未见报道，β受体阻滞剂只对部分交感兴奋性增强的病人有效[19]。一种高度选择性β1受体阻滞剂奈比洛尔可通过生成一氧化氮(NO)发挥血管舒张作用，对改善心绞痛和运动耐力有效，正被用于女性CMD的治疗[23]。钙离子拮抗剂广泛应用于血管痉挛性心绞痛[22]，在CMD病人中，钙离子拮抗剂被用于改善冠状动脉微循环血管扩张能力和降低心脏后负荷，但是相关试验显示了不同的结果[18-21]，冠状动脉内注射地尔硫卓并不能改善微血管心绞痛(MVA)病人的CFR[18]，氨氯地平治疗INOCA病人的心绞痛没有明显改善[21]，维拉帕米未能减少缺血性ST段改变的自发性发作[19]，但维拉帕米或硝苯地平可以改善血管扩张剂储备异常病人的症状，减少硝酸盐的使用，并改善运动耐量[20]。

2.2.2 用于CMD的其他抗心绞痛药物 尼可地尔是三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道开放剂，可有效扩张心外膜下冠状动脉和冠状小动脉，随机和安慰剂对照的临床试验显示，尼可地尔可以改善冠状动脉血流(CBF)、心绞痛症状和心电图运动试验结果，应作为冠状动脉微血管心绞痛的首选推荐药物[24]，但对于病人长期预后的影响尚不明了。

雷诺嗪可抑制晚期钠通道，减少心肌细胞内钙含量，促进心室舒张，从而改善微血管功能[25]，发挥抗心绞痛作用，但用于CMD治疗的结果是矛盾的。一项初步研究显示，雷诺嗪可以改善女性INOCA病人症状，提高CFR降低病人的CFR[26]。另一项类似规模的研究则显示，病人部分症状改善，但对CFR没有影响[27]。而一项雷诺嗪与安慰剂的大型随机交叉试验则发现，两组在症状或心脏磁共振成像显示的心肌灌注储备方面没有差异[28]。

选择性内向离子电流(If)通道阻断剂伊伐布雷定是一种特异性的心动过缓药物，通过抑制If电流选择性地降低窦房结活动[29]。伊伐布雷定用于缺血性心脏病的获益包括：改善运动耐量，延长诱发缺血的运动时间，降低稳定型心绞痛病人的心绞痛严重程度，减少心绞痛频率[29-30]。关于伊伐布雷定抗心绞痛的机制尚不明确，有研究发现，伊伐布雷定改善了微血管心绞痛病人的心绞痛，但没有改变冠状动脉微血管功能，提示症状的改善可能与降低心率有关[27]，而其他研究则发现，在固有心率和起搏心率与治疗前相同的情况下，伊伐布雷定可以改善稳定性冠心病病人非阻塞CFR[31]，校正心率后这些效果仍然存在，表明微血管功能得到改善[32]。

曲美他嗪通过激活丙酮酸脱氢酶或抑制肉毒碱棕榈酰基转运酶-1，使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖，提高心肌细胞在缺氧条件下产生能量的效率，发挥抗心绞痛作用。在12例稳定型心绞痛病人的双盲随机试验中，曲美他嗪单药治疗以及与其他抗心绞痛药物联合治疗，均可改善心绞痛发作时间[33]。与传统治疗相比，曲美他嗪可改善INOCA病人的心绞痛和负荷试验结果，此外，在无症状缺血、硝酸盐消耗、功能分级、心肌灌注和内皮功能方面也有改善，这些获益可能与内皮素-1(ET-1)减少和抗氧化状态增加有关[34]。

还有其他一些抗心绞痛治疗包括运动训练[35]、增强体外反搏[36]、三环类药物等，也显示对心绞痛有改善作用。在一项随机安慰剂对照试验中，丙咪嗪改善了INOCA病人的心绞痛，但生活质量没有得到改善[37]，具体机制需要进一步的研究。

2.3 其他治疗

2.3.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 抑制磷酸二酯酶可增加细胞内环磷酸腺苷，具有抗血小板、抗炎和血管舒张作用，对糖尿病的肾和视网膜微血管并发症有益[38]。PDE-3抑制剂西洛他唑可明显增加CFR、冠状动脉容量流量和直径[39]。在一项前瞻性、多中心的研究中，对钙拮抗剂和硝酸盐耐药的自发性或麦角新碱引起的血管痉挛性心绞痛病人，加用西洛他唑似乎有效[40]。另一项氨氯地平难治性血管痉挛性心绞痛的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示，西洛他唑可减少心绞痛发作频率，降低心绞痛发作强度，且无严重不良反应[41]。PDE-5抑制剂西地那非能够改善犬模型运动中缺血心肌的血流灌注[42]。对于冠心病病人，西地那非可扩张冠状动脉、改善内皮依赖性血管扩张[43]。使用开放、重复的测量设计，西地那非可明显改善女性INOCA病人的CFR，观察到的改善效果集中在CFR<2.5(即CMD)的女性。这些初步发现令人鼓舞，支持对这类药物进行更大规模的、随机、双盲试验。

2.3.2 Rho激酶抑制剂 Rho激酶在冠状动脉血管舒缩异常及血管痉挛性心绞痛的发病机制中起关键作用，其在循环中性粒细胞中的活性是诊断、活性评估和远期预后的生物标志物[44]。Rho激酶途径已被证明与血管内皮功能障碍、血管平滑肌过度收缩、血管痉挛以及血管外膜炎性细胞聚积密切相关，参与非阻塞性冠心病病人的发病机制[45]。非特异性的Rho激酶抑制剂法舒地尔，对预防乙酰胆碱引起的冠状动脉痉挛和由此引起的心肌缺血非常有效[46]。冠状动脉内应用法舒地尔不仅对心外膜冠状动脉痉挛有效，对约2/3的微血管心绞痛病人也有效[47]。

2.3.3 内皮素受体拮抗剂 ET-1可导致冠状动脉内皮功能障碍[48]，对心肌灌注的抑制作用与动脉粥样硬化危险因素负荷相关[49]。研究发现，微血管心绞痛病人ET-1增加，ET-1活性增加与女性CFR降低有关[50]，CMD中弥漫性、不均匀心肌灌注的异常模式与ET-1相关[51]，内皮素受体拮抗剂(ERA)达鲁生坦能够改善心肌灌注并增加灌注均匀性。另外两个小型随机试验也提示ET-1受体拮抗剂用于微血管心绞痛有获益[51-52]。一项随机安慰剂对照试验显示， CMD病人进行6个月的阿曲生坦治疗后，冠状动脉微血管内皮功能明显改善[52]。这些研究结果提示，ET-1可减少CMD病人局部心肌灌注，而内皮素受体拮抗剂可以改善这一结果，但仍需更大型的研究进一步验证。

2.3.4 腺苷活性药物 双嘧达莫可抑制腺苷的降解，选择性扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流而不产生全身血流动力学效应[53]，被认为可用于评估无阻塞性冠状动脉狭窄病人的CMD[54-55]。作为抗心绞痛药物，双嘧达莫对无冠状动脉阻塞的CMD病人可能是有效的，但需要更多进一步的研究。黄嘌呤衍生物(如咖啡因、氨茶碱、可可碱等)可能对CMD病人产生多种与腺苷相关的有益作用[56-57]，例如通过抑制血管平滑肌腺苷- A2受体来抑制腺苷介导的小动脉扩张，促使CMD病人的冠状动脉血流向腺苷释放增加的缺血区域重新分布[56]，还可通过拮抗腺苷对心脏神经疼痛纤维的刺激发挥止痛作用[57]。

2.3.5 激素 一项对患有心绞痛和低血浆睾酮的男性进行的安慰剂对照研究发现，十一酸睾酮注射液可以改善运动时间[49]，对男性稳定型心绞痛的研究发现，睾酮水平随着诱发缺血的运动时间的延长而升高[58]。绝经后雌激素治疗对女性病人也可能有效[59]，安慰剂对照试验结果提示，乙炔酮或乙炔雌二醇可以减少心绞痛的发生[60]。这些结果与老年人尤其是老年女性，冠心病发病率随着激素水平的降低而升高一致，但是，激素治疗的安全性还有待进一步观察。

3 存在的问题

CMD是当前心血管领域面临的一个重要问题，在诊断和治疗方面存在很多有待解决的问题。由于现有影像学技术不能显像冠状动脉微血管解剖结构，CMD的诊断主要依靠冠状动脉功能学评估，尤其有创检查对冠状动脉功能的诊断价值已广为人知，但由于各种原因临床应用很少，导致CMD的诊断不足。治疗方面，目前对于CMD复杂的病理生理机制知之甚少，治疗都是以症状和主要危险因素为中心，并且多数治疗方法是安慰性的。CorMicA试验[61]提出基于冠状动脉测量评估结果的分层医疗策略，即在冠状动脉功能评估的基础上，依据评估结果进行精准治疗，证实能够改善INOCA病人的心绞痛症状和生活质量。Ong等[62]采用介入手段为INOCA病人测量CFR、微循环流量指数和血流储备分数(FFR)，随机将病人分为IDP组和假手术组，前者根据测量结果按照ESC指南进行分层管理：针对CMD给予生活方式改变、β-受体阻滞剂、ACEI和他汀；针对冠状动脉痉挛给予生活方式改变、钙拮抗剂联合或不联合长效硝酸盐；对于“非心源性胸痛”则停止使用抗心绞痛药物，考虑进行非心源性检查。假手术组则统一给予基本治疗。6个月后，IDP组心绞痛次数减少，严重程度减轻，生活质量改善。这些发现为CMD的精确治疗带来希望。