脂必泰的药理作用与临床应用研究进展

苏 馨 ，胡 蓉

心血管疾病严重危害着人民的健康，据《中国心血管病报告2018》[1]显示，我国心血管病患病率持续上升，现患病人数约有2.9亿人，其中冠心病有1 100万人，而心血管病死亡率仍居首位，且冠心病死亡率继续保持上升趋势，具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点，心血管疾病已成为我国人群死亡的首位原因。因此，心血管疾病的防治至关重要。根据现有的研究可知心血管疾病共同的病理基础是动脉粥样硬化[2]，而导致动脉粥样硬化最重要的因素就是脂代谢异常[3]。因此，心血管疾病防治的首要任务就是降低胆固醇。其中，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍然是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)预防的基石[4]。对于进行降脂治疗的病人来说，他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的主要治疗方法[5]。然而，我国有部分病人不能耐受他汀类药物，或不能耐受大剂量他汀类药物，易出现肝功能损害、横纹肌溶解及胃肠道反应等副作用。研究显示，当使用相同剂量的辛伐他汀时，我国病人出现转氨酶升高和肌病的发生率分别为欧洲病人的12倍和3.25倍[6]。因此，临床医生在选择调脂药物时，既要关注药物的有效性，又要关注药物的安全性、病人的耐受性以及依从性。

1 血脂异常的流行病学、病因、病机、危害

血脂指血浆中所有脂类物质的总称，包括胆固醇、类脂(比如磷脂)、三酰甘油(TG)等，在临床上较为关注的血脂指标是胆固醇和TG。在血液中，因血脂的水溶性较差，所以需要与载脂蛋白结合形成脂蛋白才可以溶于血液，通过运输作用输送到各个组织进行代谢活动。

1.1 流行病学 随着人们生活水平的提高，日常生活的膳食结构也在随之发生改变，近几年来，我国人群的血脂水平普遍有所升高，且血脂异常正逐渐幼龄化，在北京市的一项儿童血脂情况调查表明，儿童青少年的血脂异常率为20.3%，且男性高于女性，症状以低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和高总胆固醇为主。儿童期的血脂异常情况若不能及时得到改善，则会为成年期心血管疾病埋下巨大的隐患。

1.2 病因

1.2.1 继发性高脂血症 所谓继发性高脂血症，是指由其他疾病所引起的血脂异常症状，例如可以引起血脂异常的疾病有糖尿病、甲状腺异常、肾衰竭、系统性红斑狼疮、肥胖症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征、肝脏疾病、骨髓瘤等疾病，除此之外，还有一些药物也会导致血脂异常，例如治疗肾功能不全和心血管衰竭的利尿剂，用于抗炎和退热的糖皮质激素和用于治疗心血管疾病的非心脏选择性β-阻滞剂等药物。

1.2.2 原发性高脂血症 排除继发性高脂血症和自身不良习惯所引起的血脂异常症状，其他的高血脂大多数是由单个或多个基因发生突变(碱基的缺失、替换等)所致，基因突变具有一定的遗传性，因此，在临床上也称之为家族性高脂血症，例如最常见的遗传性脂质代谢紊乱为家族性高胆固醇血症(FH)。

1.3 中医学病机 血脂代谢紊乱通常是指胆固醇和TG代谢紊乱，与LDL-C和HDL-C等异常表现有密切的关系。血脂异常病人血清浑浊，严重者血管壁甚至有脂肪块堆积，造成血管壁压力增大，易引发心血管疾病。

中医学认为血脂异常多以“虚实并见，以脾虚为主”。正如《素问·生气通天论》所云：“膏粱之变，足生大丁”，血脂异常的病机关键是脾、肝、肾功能异常。脾为“后天之本”，主管运输，主要参与脂质代谢，一旦脾脏运作失常，则会导致脂质堆积，继而形成“浊脂”。肝脏主“疏泄而藏血”，可以分泌胆汁用于消化脂类物质。肾脏为 “先天之本”，中医认为肾气是人体生长发育即机体活动的基础，血脂异常多为基因异常，基因受之于先天，即肾脏。因此，中医学基于血脂异常的认识，采用健脾益气、疏肝理气、补肾填精、化瘀祛痰等方法来治疗血脂异常。

1.4 危害 大部分患有轻微血脂异常的人群并不会有任何的临床症状或有轻微的头晕乏力等症状，因此，很多人会忽视血脂异常带来的极大危害，为未来的心血管疾病埋下了一定的隐患。长期血脂异常得不到治疗会导致动脉粥样硬化疾病，例如冠心病、脑卒中(中风)、脑缺血等。特别是近年来发病率较高的冠心病，多以心绞痛或心肌梗死出现，严重时会导致心肌细胞坏死甚至造成死亡。因此，一旦发现血脂异常，一定要及时就医，以免造成更大的危害。

2 脂必泰的组方、方解、功能主治

2.1 脂必泰的组方方解 脂必泰胶囊是一种纯中药制剂，主要有效成分为红曲、山楂、白术、泽泻。特制红曲中含有15种他汀同系物Monacolin，其中Monacolin K 效力最强，而Monacolin K 即为酸式洛伐他汀[7-9]，提示脂必泰胶囊其实也含有他汀类物质。黄酮类、三萜类和有机酸类物质为山楂中的主要有效成分[10]。三萜类和黄酮类成分具有降血脂、保护血管、扩张冠状动脉、改善心肌功能和降低血压等作用[11-12]。其中齐墩果酸、熊果酸即为三萜类物质，对于保肝降酶、抗炎有良好效果[13]，并且三萜类的熊果酸和黄酮类的金丝桃苷在降脂的同时能够提高超氧化物歧化酶活性，从而改善血管内皮功能，有利于心血管疾病的防治[12]。泽泻能降低血浆总胆固醇，究其原因可能是其在干扰外源性总胆固醇吸收的同时，对内源性总胆固醇的代谢也有所干扰，抗脂质过氧化[14-15]。白术可以明显抑制血小板聚集，有利于动脉粥样硬化的治疗。同时，其亲脂性提取物对于降低血浆总胆固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平有明显效果[16]。以上4种成分经过现代先进提纯工艺组合在一起，使得脂必泰在心血管疾病的防治中占有一席之地。

2.2 脂必泰的主要功能 脂必泰属于中成药，由山楂、泽泻、白术、红曲等中药精制而成，将这几类中药的药用价值进行协调整合，充分利用，在治疗因血脂异常引起的疾病方面有着明显的疗效。脂必泰具有降低血脂水平、缓解身心疲惫和浑身乏力、健脾和胃、提高胃肠道的代谢和吸收能力的作用。此外，脂必泰还可以抑制胆固醇合成、减少胆固醇和TG的吸收、影响胆固醇代谢、促进胰岛素释放和降低血糖。

3 脂必泰的基础实验研究

血脂异常会导致脂类物质的大量堆积，若得不到及时的治疗，就会导致疾病的发生。70%左右的非酒精性脂肪肝是由于血脂的异常代谢引起的，因此，治疗非酒精性脂肪肝需要从血脂异常着手。中医学认为血脂异常与脾、肾、肝的受损有关，而药学经典中记载的红曲、山楂、泽泻、白术等中药材在调和脾、肾、肝方面有着极佳的疗效。1998年由这四味中药材精制的脂必泰胶囊问世，在治疗血脂异常所引起的疾病方面做出了突出的贡献。廖媛等[17]研究结果显示，脂必泰可降低非酒精性脂肪肝大鼠肝脏中TG、LDL-C含量。

4 脂必泰的临床研究

4.1 脂必泰的调脂作用 高血脂已被确定为动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的独立危险因素，他汀类药物作为治疗高脂血症的有效药物在临床广泛应用。国内已经有许多研究证实，脂必泰具有良好的降脂作用。Xu等[18]纳入720例冠心病或冠心病高危病人作为研究对象，在治疗8周时发现，脂必泰联合小剂量阿托伐他汀组(脂必泰480 mg，每日2次；阿托伐他汀10 mg，每日1次)降低TG的效果优于阿托伐他汀单药治疗组(阿托伐他汀40 mg，每日1次)相比，且肝功能异常、头痛、胃肠道反应等不良反应较阿托伐他汀单药治疗组少。证明对于TG越高的病人，脂必泰联合小剂量他汀的降脂效果更佳。Xu等[19]对比了强化脂必泰治疗组(脂必泰胶囊480 mg，每日2次)和单用阿托伐他汀组(阿托伐他汀 10 mg ，每日1次)的降脂效果，结果显示，治疗8周时两组血浆总胆固醇、LDL-C均较治疗前明显降低，且LDL-C水平均能达到冠心病指南要求(高危2.6 mmol/L，中危3.4 mmol/L)，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)，但强化脂必泰治疗组降低TG比阿托伐他汀组更快，在治疗4周后即出现TG明显降低。证明大剂量脂必泰的降脂效果与小剂量阿托伐他汀相当，且大剂量脂必泰降脂作用发挥更快。Zhao等[20]的研究也提示，脂必泰联合小剂量阿托伐他汀可以有效降低TG、总胆固醇、LDL-C、载脂蛋白B(ApoB)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，与单用阿托伐他汀强化降脂疗效相当，且消化道反应等发生率更低。

脂必泰胶囊每次2粒(每日2次)的临床效果和维持时间明显优于脂必泰胶囊每次1粒(每日2次)，可更加明显地降低血脂TG、LDL-C含量，促进脂质的代谢过程，且不良反应较少。何昌能等[21]以2型糖尿病合并血脂异常病人为研究对象，比较服用辛伐他汀和强化脂必泰的临床效果，研究表明，使用强化脂必泰的副作用更小，且不良反应(如头晕、胸闷气短等)较少。

研究表明，虽然脂必泰对HDL-C和TG的作用较小，但可极大程度降低LDL-C水平[22]。因此，脂必泰在心血管疾病防治中具有良好的降脂作用，且脂必泰联合小剂量他汀类药物治疗可以成为大剂量他汀类药物治疗的一种替代方案。

4.2 脂必泰可消褪颈动脉斑块 颈动脉连接着大脑和心脏两大重要脏器，其动脉粥样硬化程度对于心脑血管疾病预测有着重要的价值[23-24]。他汀类药物已被证明在降低心血管风险和减缓动脉粥样硬化进展方面有明显效果，但是，持续存在的心血管高风险病人以及患有动脉粥样硬化性心血管疾病的病人仍在升高，以甘油三酸酯(TGs)升高的人群尤为明显[25-26]。国内有研究证实，脂必泰胶囊在调脂的同时，可以有效消褪颈动脉斑块。周慧等[27]将139例血脂异常的病人随机分为脂必泰治疗组和辛伐他汀治疗组，治疗12个月后，两组颈内动脉厚度及颈动脉斑块最大横截面积均明显减小(P<0.01)，血流速度增加(P<0.01)，两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。有研究表明，使用脂必泰治疗(脂必泰胶囊与阿托伐他汀模拟剂)12周后，肝功能损伤病人颈动脉内膜-中层厚度(IMT)、斑块面积、斑块总积分、血脂水平均较治疗前明显改善(P<0.05)，且与阿托伐他汀治疗(阿托伐他汀及脂必泰模拟剂)效果相当，对肝损伤影响不明显且有转氨酶好转趋势[28]。彭壮等[29]研究也验证了脂必泰胶囊具有明显缩小颈动脉斑块的作用。脂必泰能有效降低TG、总胆固醇、LDL-C，有利于斑块的稳定，而其组方中的白术对于血小板聚集有明显抑制作用，有利于颈动脉粥样硬化斑块的治疗。Xu等[19]研究显示，强化脂必泰治疗8周后hs-CRP、P-选择素(P-selectin)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)等炎性因子均明显降低(P<0.01)。炎性因子的降低，使得血管局部中性粒细胞和单核细胞浸润受到抑制，从而抑制脂质沉积，达到稳定斑块的作用。脂必泰与他汀类药物相比，具有对肝功能影响小的特点，在保护肝功能的同时，预防或治疗心血管疾病更加安全和有效。

4.3 脂必泰改善血管内皮功能 血管内皮细胞能够维持血管正常张力，对于血栓形成也有预防作用，内皮细胞功能受损，预示着动脉粥样硬化即将发生，因此，改善血管内皮细胞功能，对于动脉粥样硬化的防治至关重要。在过去的几十年中，大多数对于脂必泰的研究都集中在心脏、肾脏及胰腺中的作用，与这些器官相比，内皮更容易受到高脂血症触发的病理损伤，包括氧化应激、代谢紊乱、细胞衰老和纤维化等[30-31]。贾圣英等[32]研究中将内皮依赖性血管舒张功能(FMD)作为评估血管内皮功能受损程度的指标，将有两个及以上心血管疾病危险因素的83例病人随机分为脂必泰治疗组和阿托伐他汀治疗组，治疗8周后，脂必泰治疗组内皮依赖性血管舒张功能明显提高(P<0.05)，且与阿托伐他汀组比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示脂必泰胶囊在改善血管内皮功能方面与阿托伐他汀疗效相当。由于内皮直接与血液接触，内皮对血液成分的变化具有敏锐的感知[33-34]，研究表明，内皮细胞可能会出现高脂血症介导的损伤，除此之外低密度脂蛋白通过内皮表达的低密度脂蛋白受体被内皮降解[35]，基于此信息，内皮是调节高脂血症的理想屏障。因此，脂必泰不仅能够改善脂代谢异常，稳定颈动脉斑块，还能改善血管内皮功能，血管内皮功能的改善无论对于动脉粥样硬化的预防还是治疗都具有重要意义，由此可见，脂必泰胶囊对于动脉粥样硬化性血管疾病具有广泛的临床应用价值。

5 小 结

脂必泰能有效降低血浆TG、总胆固醇、LDL-C、ApoB和hs-CRP水平，升高HDL-C水平，稳定颈动脉斑块甚至缩小颈动脉斑块，改善血管内皮细胞功能，合理使用脂必泰胶囊(在特殊情况下可以使用强化脂必泰治疗)尤其是联合小剂量他汀类药物治疗，其疗效与大剂量他汀类药物治疗相当，但其安全性却优于他汀类药物。脂必泰的不良反应均为一过性腹胀等轻微胃肠道反应，而不存在肝功能损害、肌酸激酶升高等严重的副作用。因此，对于不耐受他汀类药物或大剂量他汀类药物治疗的病人，可能脂必泰或脂必泰胶囊联合小剂量他汀类药物治疗不失为一种良好的选择。但所纳入的研究随访时间普遍过短，最长仅为随访12个月，脂必泰远期疗效以及对于心肌梗死、心源性猝死等心脏事件的影响还有待进一步研究。