Periostin与心肌梗死后心肌重塑的研究进展

2021-01-02智丽霞殷利茜杨慧宇

中西医结合心脑血管病杂志 2021年17期

林鑫，王康，智丽霞，殷利茜，杨慧宇

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是一种严重的心血管疾病，是诸多不利因素相互作用的结果[1]。梗死后的心肌可因重塑导致心血管疾病病人逐步进展成心力衰竭，甚至癌症，影响病人的生活质量。如何延缓心肌梗死后因心肌重塑造成疾病的进展和改善病人生活质量十分重要。Periostin是一种细胞外基质蛋白，在骨组织、肿瘤组织、呼吸循环系统、心血管系统中均发挥不同功能[2]。Periostin在心肌梗死、心肌重塑等心血管疾病中具有重要作用，是心血管疾病的潜在治疗靶点。

1 Periostin的介绍

Periostin又称成骨细胞特异性因子2，是由Postn基因编码，转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)诱导的细胞外基质蛋白，包括4个重复的簇状结构域、1个选择性剪接的羧基尾、1个富含氨基末端半胱氨酸的区域以及1个假定的信号序列，隶属于成束蛋白家族，具有分泌功能[3-5]。Periostin最初被认为仅在骨组织中特异性表达[4]，随着研究的进展，检测到Periostin在癌细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、巨噬细胞等中有不同程度的表达[3]，肯定了Periostin在骨组织和牙组织的发育和损伤、肿瘤细胞增殖和浸润、肿瘤血管形成、组织器官纤维化、皮肤软组织损伤及修复、炎症反应、组织纤维化、心脏瓣膜发育、动脉粥样硬化等生理、病理过程中的作用[2，6-8]。多种常见的上游因子[如血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)、TGF-β、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-18]通过调控Periostin的表达促进心血管疾病的进展[5-6，8]。

2 Periostin与心肌梗死

心肌梗死作为严重的心血管事件，在我国的发病率逐年上升。Moran等[9]预测2010年—2030年心血管事件每年增加50%。心肌梗死每年剥夺大量病人的生命。随着医疗技术的发展和对疾病的深入认识，心血管事件的病死率有所下降，但梗死后可因心肌重塑不可避免地促进心血管疾病进展[10-11]，进而影响病人的生活质量甚至威胁病人生命。

Periostin在心肌梗死后疾病进展中的效应存在争议。部分学者认为Periostin在心肌梗死后通过促进心肌再生改善心功能。Kühn等[12]认为Periostin诱导分化的心肌细胞重新进入细胞周期，改善心肌梗死后的心功能，减少心肌纤维化和肥厚，促进心脏修复。Cheng等[13]研究发现，急性心肌梗死发生后(1.3±1.2)d血清Periostin水平低于冠心病病人和健康受试者，但急性心肌梗死病人出院前较低的Periostin水平提示心肌梗死3个月后较好的左心功能。Devrim等[14]观察到实验性心肌损伤大鼠腹腔注射Periostin后在心肌恢复期第7天和第28天心肌肌钙蛋白和肌酸激酶等心脏参数指标降低，认为Periostin有提高心肌梗死后心肌恢复率的作用。

现普遍认为高表达的Periostin对于急性心肌梗死后疾病的远期预后是不利的。Ling等[15]对50例行经皮冠状动脉介入术(PCI)的急性ST段抬高型心肌梗死病人进行了6个月的随访研究，发现病人Periostin水平与左室射血分数、左心房内径呈负相关，与Killip分级呈正相关，6个月随访提示Periostin水平越高的病人心血管事件越多，近期预后越差。Lorts等[16]的研究反驳了Kühn的观点，该研究从Periostin基因敲除小鼠、腺病毒及重组蛋白刺激心肌细胞等多角度否认了Periostin对心脏大小或心肌细胞数量的影响。

巨噬细胞贯穿于心肌梗死全程，有不同的表型，M2亚型是其抗炎表型，Periostin可介导M2巨噬细胞极化发生[17-18]。Liao等[18]发现高表达的Periostin可以促进M2亚型巨噬细胞的极化，用中性抗体抑制或中和Periostin降低病变部位M2巨噬细胞的百分比，阻碍心肌功能和心肌梗死后的伤口愈合。对于人体组织而言，伤口愈合大多经历了炎症、增殖和重塑3个阶段[19]。心肌梗死早期是由免疫细胞浸润引起了心肌的无菌性炎症[11]。早期炎症反应可以清除受损细胞和细胞外基质组织。梗死心肌愈合的增殖和重塑阶段免疫细胞则以传递修复信号为主[20]。鉴于不同亚型巨噬细胞为主的免疫细胞在心肌梗死后不同阶段发挥的效应不一，以及Mouton等[17]通过流式细胞术发现心肌梗死后第1周内巨噬细胞能表达不同的表达谱和不同的生物学效应。推测Periostin可能受巨噬细胞在各阶段表达不同的基因表达谱，极化状态不一而在心肌梗死后不同时期发挥不同甚至相反的作用。总体而言，高表达的Periostin对于心肌梗死病人的远期预后是不利的。

3 Periostin与心肌梗死后心肌重塑

损伤的心肌经历了无菌性炎症后，还需至少经历增殖和重塑两个阶段[19]。增殖和重塑阶段有成纤维细胞增殖、瘢痕形成和新生血管生成[11，19]。在重塑过程中，梗死区和非梗死区均有胶原沉积、心肌纤维化、瘢痕形成和心肌细胞肥大[11]。不良的心肌重塑则会导致心功能的急剧恶化和心脏破裂[20-21]。在心肌梗死早期，心肌正常的细胞外基质排列减少[22]，Periostin可通过促进细胞的肥大和早期的纤维化避免心脏破裂，而缺乏Periostin基因的小鼠则表现为心肌梗死后前10 d高概率的心脏破裂[21]。然而，纤维化是诸多疾病的终末期，长期的纤维化最终导致器官衰竭，增加了病人的死亡率[23]。Periostin对于心肌纤维化的影响是长期的，将重组Periostin多肽送入心肌梗死猪心包腔的控释系统中发现，尽管能改善实验动物的射血分数和减少心肌梗死面积，但却增加了心肌梗死边缘区域的心肌纤维化[24]。Kaur等[25]研究发现通过消融降低心肌梗死后成纤维细胞Periostin的表达能在不影响瘢痕稳定性的条件下减少心肌纤维化，改善心功能。上述结果提示Periostin在心肌梗死后的增殖和修复阶段可能发挥相反的效应，推测在适宜时间段促进Periostin的表达能够通过心肌肥大避免心脏破裂，而之后抑制Periostin的表达能够在心脏瘢痕不被破坏的情况下减轻心肌尤其是梗死边缘区心肌纤维化。

诸多化学、物理信号参与了心肌成纤维细胞表型的调控[19]。Ang Ⅱ是小鼠和人类所共有的最丰富的上游调节因子和途径[26]。Ang Ⅱ是Periostin的上游因子，同时也可通过TGF-β的表达调控Periostin进而干扰心肌纤维化的发展，阻断Ang Ⅱ的下游靶基因从而改善心肌重塑[5]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是针对肾素-血管紧张素Ⅱ系统(renin-angiotensin system，RAS)尤其是Ang Ⅱ的拮抗剂，能够通过减轻心肌纤维化改善心肌重构[6，27]。Li等[6]研究发现，Ang Ⅱ可通过RAS/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)/转化生长因子β1(TGF-β1)通路诱导Periostin的表达。Wang等[27]观察到奥美沙坦可以下调小鼠Periostin的表达，缩小心肌纤维化面积。奥美沙坦甚至可以阻断急性心肌梗死后Periostin上调，Periostin是奥美沙坦的靶基因[26]。鉴于AngⅡ在心肌重构及其他常见心血管疾病中的重要性，Periostin是针对RAS有意义的治疗靶点之一，阻断Periostin表达的潜在治疗价值可能不仅局限于改善心肌重塑。

4 Periostin与心力衰竭

心力衰竭是心肌梗死的终末阶段，病死率高，且明显降低了病人的生存质量。Periostin在心力衰竭阶段仍能发挥作用。Periostin具有单核苷酸多态性，Wang等[28]比较了464例病人和640名正常对照者的Periostin基因分型，证实Periostin基因的rs3829365是心力衰竭的独立危险因素，可能有助于确定心力衰竭的易感性和严重程度。Koentges等[26]通过对C57BL/6J小鼠和人类衰竭心脏的转录图谱进行重叠和生物信息学分析，肯定了Periostin是易感性增加的原因，此外，Ang Ⅱ是上游调节因子[29]，Periostin则是Ang Ⅱ的重要下游靶点。因此，推断Periostin是治疗心力衰竭的潜在靶点。

心室功能是临床常用的判断心力衰竭病人病情和预后的指标，心肌几何学关联的变化是几乎所有心力衰竭的共同特征[21]。临床研究发现Periostin与左心功能密切相关，Cheng等[13]对心肌梗死及冠心病病人的随访发现，出院前Periostin水平与左室射血分数、左室舒张末内径、左室收缩末内径呈负相关。Ling等[15]对心肌梗死病人6个月的随访也证实了血清中高表达的Periostin提示病人左心功能差且近期预后不佳。右心室功能衰竭在心力衰竭晚期也同样重要，肺动脉高压可导致右室功能恶化甚至产生致死性右心衰竭[30]。在肺动脉高压病人肺组织中Periostin表达较健康人明显增高[31]，Periostin通过ERK1/2、氨基末端激酶(JNK)和核转录因子-κB(NF-κB)信号通路促进右心室衰竭大鼠一氧化氮合酶的表达，并生成一氧化氮(NO)，介导右心室衰竭的发展[30]。尽管关于典型的心肌梗死后心力衰竭病人右心室功能与Periostin的研究较少，但肺动脉高压病人也可发生心血管事件并发展成为心力衰竭，关于右心室功能与Periostin的详细关系有待于进一步探讨。

5 Periostin与心肌梗死高危因素的关系

心肌梗死是诸多不良因素长期作用的结果[1]，Moran等[9]预测血压、总胆固醇、糖尿病和吸烟的趋势将使每年心血管疾病事件增加23%，有效地控制这些不良因素能降低人群中心血管疾病的流行率[1，9]，进而降低心肌梗死等不良心血管事件的发生率。然而，我国大多心血管疾病病人仍然未能做到严格控制好这些不良因素，这是导致其反复住院的主要原因之一。

高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖是公认的心血管疾病的常见危险因素[1]，大量研究肯定了Periostin对这些危险因素的影响。高血压是诸多疾病的危险因素，高血压导致的左室高压力负荷可引起心肌肥厚，同时可增加心肌胶原的沉积促进心肌纤维化的进展[32]。持续的心肌肥厚和心肌纤维化最终发展为心肌梗死。此外，高血压还可通过内皮功能障碍、炎症等促进心血管疾病的进展[33]。高血压大鼠心脏模型证实Periostin较正常鼠表达上调，抑制氧化应激可降低高血压大鼠心脏Periostin水平[33]，在原发性高血压病人中发现血清Periostin水平与高血压分级呈正相关[34]。糖尿病是心血管疾病高度流行和强有力的独立危险因素[35]，Luo等[36]研究发现，Periostin与空腹血糖、空腹胰岛素、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖和胰岛素、胰岛素抵抗模型评估、糖化血红蛋白水平呈正相关，急性心力衰竭合并糖尿病病人血清Periostin水平明显高于未合并糖尿病病人[37]。对于糖尿病病人而言，严格控制血糖仍然不够，及时发现和治疗糖尿病的并发症尤为重要。心肌纤维化是糖尿病的并发症之一，糖尿病病人心脏重构、炎症和纤维化密切相关，高糖可激活蛋白激酶C(PKC)/活性氧(ROS)/JNK通路促进心肌成纤维细胞Periostin的表达，促进心肌纤维化的进展[38]。糖尿病肾病是糖尿病常见且严重的并发症，进行性纤维化与糖尿病肾病有关，Periostin的积聚增加了肾脏纤维化，DNA适配子抑制Periostin可降低糖尿病小鼠血尿素氮水平和改善肾脏纤维化程度[39]。Periostin可作为糖尿病肾病可靠的生物标志物，糖尿病病人在出现明显蛋白尿之前，便可检测到尿Periostin水平升高，并与糖尿病肾病分期有关[40]。血脂代谢异常与Periostin的研究并不多，Luo等[36]发现Periostin水平与三酰甘油、总胆固醇呈正相关，其中三酰甘油是Periostin的独立危险因素。阿托伐他汀是临床常用的调脂药物，Li等[41]发现通过抑制TGF-β可呈浓度梯度性降低大鼠平滑肌细胞Periostin的表达。Lu等[42]敲除Periostin基因可降低肥胖小鼠的三酰甘油水平。Graja等[43]敲除雄性小鼠Periostin基因可降低血清游离脂肪酸和三酰甘油水平。但值得注意的是，在Periostin基因敲除雌性小鼠中却没有观察到这种变化。因此，有关Periostin与血脂代谢的关系仍需深入研究。肥胖病人心血管风险可因合并糖尿病而增加，适当减轻体重对降低心血管风险因素有益。SST结合cDNA微阵列技术提示肥胖病人Periostin的高表达，且内脏组织Periostin mRNA的表达比皮下组织更高[44]。肥胖通常用体质指数(BMI)来衡量，仅BMI评估肥胖相关代谢疾病的风险仍不够，腰围也是一个重要的参考指标。因此，Bolton等[44]提出血清Periostin水平与腰围而不是BMI呈正相关。

6 Periostin与心肌梗死后癌症风险

病人和肿瘤病人有着相似的危险因素[45]，导致二者之间的关联未受重视。病人的死亡原因不全是心脏本身的病变，流行病学研究表明病人患癌的风险率增高[46]。PREVEND队列研究显示，8 319名受试的社区中年人群中，平均11.5年的随访后1 132名受试者(13.1%)被诊断为癌症，其中132名(11.7%)被诊断为结直肠癌。这项研究中受试者在55岁前病人患癌风险高(风险比2.43)，但在55岁后却没有差异[45]。Avraham等[46]对80 723例病人心动图数据的研究和平均5.4年的随访，统计到共新发8 277例非血液病癌症，调整危险因素、药物治疗等变量后，发现中重度动脉粥样硬化与无动脉粥样硬化病人相比，更容易发生非血液学癌症。并提出40～60岁动脉粥样硬化是非血液病肿瘤的高风险因素。

Avraham等[46]的动物研究提示Periostin可能在心肌重构后促进肿瘤生长和转移中发挥作用。横断主动脉缩窄术(TAC)处理，压力超负荷诱发小鼠心肌肥大的实验模型中发现术后30 d后的小鼠肿瘤大于术后10 d，与对照小鼠相比原发肿瘤体积更大，增殖率更高，转移灶更多。TAC处理后的小鼠血清Periostin水平增高，在体外可促进癌细胞的增殖，去除这些小鼠血清Periostin则抑制了癌细胞的增殖。尽管Periostin在心肌梗死后心肌重塑促进肿瘤风险中的作用机制还不清楚，但这些研究提示Periostin可能是降低心肌梗死后心肌重塑病人非心脏病死亡率的潜在治疗靶点。