中西医结合防治冠心病方案的循证优化设计与实施要点

万思琦，张晓雨，张晶晶，郑 蕊，邱瑞瑾，赵 晨，商洪才，3

商洪才，北京中医药大学东直门医院常务副院长，教育部中医内科学(北京中医药大学)重点实验室主任，国家杰出青年科学基金获得者，兼任北京中医药大学国际循证中医药研究院副院长、心血管病研究所副所长，本刊编委。入选教育部新世纪优秀人才计划、科技部创新人才推进计划、国家“万人计划”。研究方向为中医临床证据评价、效应特点及其机制。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重点、杰出青年等多个重大项目，作为项目负责人主持了G-CHAMPS、DIRECTION、AUGUST-AHF、LUCENT等多个临床研究。以通讯作者发表文章300余篇，其中SCI收录期刊发表百余篇，入选2020年度爱思唯尔“中国高被引学者”榜单。获国家科技进步二等奖4项，省部级一等奖7项。授权发明专利7项，软件著作权7项。

《中国心血管健康与疾病报告 2019》[1]指出，我国心血管病的发病率仍持续增高，目前心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。根据《中国卫生健康统计年鉴 2018》提供的数据，2017 年中国城市居民冠心病死亡率为115.32/10万，农村居民冠心病死亡率为122.04/10万，心血管病给居民和社会带来的经济负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。随着病情进展，病人会逐渐出现或合并有心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭，如心绞痛症状反复，难以减除；心肌梗死冠状动脉介入术后存在无复流与慢血流、缺血再灌注损伤、支架内再狭窄及支架内血栓等现象；心力衰竭合并症多，病人生存质量差等，均是临床难以解决的棘手问题。虽然中西医结合防治冠心病的临床应用广泛，但目前已有防治方案的关键环节仍缺乏高质量证据支持，故亟须通过循证研究加以优化。现以国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项“冠心病(心绞痛—心肌梗死—心力衰竭)中医药防治方案的循证优化及疗效机制”项目为例，为中西医结合防治方案循证优化的研究设计与实施提供示范。

1 从临床问题中凝练科学问题

1.1 通过临床发现问题 在所有的临床研究项目中，明确研究问题，说明研究计划的关键内容是基本的开始步骤。研究问题规划不当可能会严重影响研究设计并导致分析数据时出现重大偏倚，使得研究结果无法明确回答临床问题。因此，一个好的研究设想是高质量临床研究的基础。临床问题可以来源于累积的临床经验、参加的学术会议、阅读的文献报纸、与同行之间的讨论等。临床医师因工作上的优势，掌握了丰富的临床资源，每天面对大量的临床问题，而临床问题正是创新的源头。因此，要将焦点聚集在临床上，从临床中发现问题、提出问题、解决问题。

1.2 确定多个问题中的优先领域 《国家临床医学研究中心五年(2017—2021年)发展规划》(国科发社〔2017〕204号) 中对中医领域的研究中心布局工作进行了明确部署，加大了中医重大疾病防治临床研究经费投入，为中医临床研究发展提供政策、平台和资金支持。然而中医临床研究数量激增却鲜有高质量临床证据，造成了一定程度的盲目研究与资源浪费，因此，推进中医临床研究领域的良性发展，需要聚焦优先研究领域。中医临床研究的优先评价标准可视具体研究领域、研究目的不同进行调整，标准的制订最好可以结合中医特色和潜在优势[2]。临床研究中优先领域的设置思路主要包括以下方面：明确研究范围和研究计划，如“中医药干预心肌梗死的临床优先领域确定”；成立工作小组，确定研究相关定义，优先研究主题的数量，提出优先决策所需信息及备选研究主题，制订优先决策标准并确定最终的优先研究领域；推荐应用证据图了解研究领域全貌；根据中医药特色、现代医学对疾病的诊疗现状等确定优先研究主题次序；优先领域确定后，对该研究包括研究方案、实施过程、优先次序评价标准及最终结果进行公布、评价与更新。

1.3 遵循标准构建问题 通过FINER标准[3]评估该研究是否可行(feasible)，如研究对象是否充足、实践和经费是否足够、组织管理是否可实施、是否能激起研究人员的兴趣(interesting)、是否具有创新性(novel，如能够否定过去的发现或提供新的发现)、是否符合伦理标准(ethical)、对于临床决策以及未来的研究方向是否有意义(relevant)。FINER标准是帮助研究人员选题的一个起点，如在临床实践中，觉得诊断方法有创，治疗方法安全性差等，提出改善问题的思路，形成逻辑框架。构建好问题后通过广泛查阅文献，与同事、专家讨论，判断该研究问题是否具有可行性、创新性，是否符合伦理，能否增加新的知识、影响临床的决策过程、为健康的政策提供新的证据，或是延伸拓展了前人的发现，带动进一步的研究，并在过程中进一步凝练研究问题，将研究问题形成逻辑框架，进一步细化或修正研究问题，提出研究假说，明确研究目标。明确研究目标后，则需将科学假说中的问题分解，逐一设计试验解决，通常一个研究只解决一个问题，应深入剖析其内在机制。

PICOT原则[4]能更有助于定义研究问题的具体组成部分，包括目标人群或有待解决的病人的问题(population/patient/problem)、治疗干预方式(intervention)、对照组的干预措施(comparison)、希望实现的治疗目的或达到的治疗效果(outcome)、疗程或观察的时间(timing)。使用PICOT方法可以使得研究围绕提出的问题进行，问题可以通过明确临床人群的纳排标准来提出。一旦确定了研究人群、干预措施和结局，研究者就可以确定最合适的研究方法。

1.4 研究计划构建示例 以国家重点研发计划项目课题一：“稳定型心绞痛痰瘀互结证中医辨治方案循证优化研究”为例。在对冠心病的诊疗过程中发现，随着病情进展，病人会逐渐出现或合并有心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭。许多临床上已应用多年的中西医结合防治方案，其临床应用适宜人群、干预时机及远后期效应并不清楚，在现有的中西医结合指南中也大多缺少相关证据与推荐。冠心病具有动脉粥样硬化和心肌缺血的双重病理表现，符合痰瘀证的表现。通过对近40年来冠心病临床研究文献的回顾，发现心血瘀阻与痰浊内阻的比例逐渐增加。从病程的连续性来看，痰瘀互结是冠心病发病的重要病理因素，也是稳定型心绞痛发展为心血管事件的重要致病因素[5]。因此，研究对象选择稳定型心绞痛痰瘀互结证病人，采用多中心实用性随机对照试验(RCT)设计，试验组(中医辨证治疗组)采用加味丹蒌片配合西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗，干预时间为6个月，观察时间分别为0个月、1个月、3个月、6个月，选择心绞痛发作频率作为主要预后指标[6]。在主病主证干预方案的基础上，干预方案的组合既要考虑群体治疗的规范性和个体治疗的灵活性，又要兼顾研究结论的可靠性和普及性。

2 发挥中西医互补优势

2.1 国家政策支持 2016年国务院印发《中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)》，党中央、国务院高度重视中医药工作，在充分遵循中医药自身发展规律，发挥中医药的独特优势，进一步提高中医药发展水平上，提出坚持中西医并重，促进中西医结合，落实中医药与西医药的平等发展与运用，从而更有效地推进中西医结合在心血管疾病治疗中的步伐，进一步重视中医药临床诊疗研究、临床疗效评价及中医药转化应用研究，以及现代科技推动的方法创新。

2.2 中西医结合优势明显 随着研究的不断深入，中西医结合防治心血管疾病的科学性和合理性显著提高。在心血管疾病的预防中，西医通过化验检查明确已知的心血管危险因素，给予生活方式的干预和必要的药物治疗。中医可以从疾病预防的角度，运用“治未病”的理论进行干预，通过精神调理、药食调治、运动调形、针灸等方式进行中医的整体调理[7]，特别是对于西药不耐受或者并无明确危险因素的亚健康人群，是很好的治疗选择。

对已经患有心血管疾病的病人，把先进的手术技术和操作应用到心血管疾病的治疗[8]，同时引入中医辨证施治理论，采取个体化的中西医药物精准治疗，可以达到更好的治疗效果。中医注重人体各个器官和心脏之间的关联，特别是针对多个器官或系统受累的心血管疾病病人，如心力衰竭病人，在手术和西药治疗的基础上，中医干预能够在改善症状方面有非常好的效果[9]，从而提高病人的生活质量，凸显中西医结合在心血管疾病治疗中的优势。中西医结合应更加重视对心血管疾病的作用，如中医综合治疗和辨证分型能更好地提高个体的生活质量和远期预后；溶栓和介入治疗能迅速解决急性心肌梗死等危重心血管疾病。能治病救人就有存在的价值，中西医结合更能产生“1+1>2”的效应。中西医结合的方式有多种，对于临床实践来说，应具体情况具体分析，中医、西医各有优势，应各自发挥所长，从临床实践需要出发，积极探索中西医结合防治心血管疾病的关键路径，建立中国特色的心血管疾病防治策略[10]。

2.3 临床研究实践举例 以国家科技部重点研发计划重点专项课题为例。急性心力衰竭作为全球热点的公共卫生问题，虽然现代医学治疗急性心力衰竭取得了里程碑式的进展，然而远期生存率极低，死亡率和再入院率居高不下，因此，迫切需要进一步治疗来降低急性心力衰竭的患病率和死亡率。 2018年中国将“标准治疗基础上联合中药治疗”列入心力衰竭诊断和治疗指南中，并明确指出“期待开展以死亡为主要终点的研究，以提供令人信服的临床证据”[11]。本研究团队进行常规西药联合中药治疗急性心力衰竭的随机对照临床试验，以评价中西医结合治疗急性心力衰竭的远期预后。本研究在急性心力衰竭常规治疗的基础上加用益气复脉(冻干)注射剂，采用多中心、双盲、随机、安慰剂平行对照设计方法，在规范的急性心力衰竭常规治疗基础上，试验组选择注射用益气复脉(冻干)静脉输注，对照组选择 5%葡萄糖注射液或生理盐水作为安慰剂对照药物，观察益气复脉是否能降低急性心力衰竭病人90 d全因死亡或因心力衰竭再入院率，评价中西药联合治疗的有效率及远期预后是否优于单纯西药治疗[12]。

3 循证优化中的设计要点

3.1 “规范产证”遵循国际通行规范 临床研究方案是临床研究设计、实施、报告和评价的基础[13]，因此，在中医药临床研究中，良好的研究报告标准和试验方案也是试验成功的关键因素之一。规范的临床研究设计、实施和报告是获得国际公认的高质量临床证据的前提。根据循证理念，研究者应做好顶层设计，开展大规模、严格的随机对照试验。在报告方面，应该以一种标准化的方式与世界对话。临床研究设计有非常好的国际标准，如SPIRIT 2013[14]；临床试验发表也有国际通用的规范CONSORT[15]可帮助研究者提高临床试验报告的清晰度、完整性和透明度。

由于中医药辨证论治等理念和针刺等特殊疗法与西医不同，若采用西医临床研究报告规范，则很难套用于中医药临床研究。因此，在中外学者的共同努力下，制定了针对中医药临床研究的报告规范，如中医方剂临床试验、扩展版针刺临床试验干预措施、中医药干预性试验方案及中医病案等系列报告标准，体现了中医药研究特色。目前国际公认的中医药临床研究的报告规范有：2013年发表的个案报告规范CARE[16]、2017年发表的中药复方随机对照试验报告规范[17]、2021年发表的中医药单病例随机对照试验报告规范(CENT for TCM)[18]。

随着中药新药评价制度改革的深入、中药临床研究报告共识的形成和推广、国内临床试验注册原始数据报告制度和信息披露制度的制定，中西医结合临床研究数据来源的真实性和可靠性得到保证，研究质量也得到显著提升[19]。

3.2 “病证结合”体现中医精准辨证 完全套用现行西医评价标准，会掩盖中医辨证论治的特色，无法全面客观地反映中医药的特色治疗优势。陈可冀院士倡导病证结合诊疗模式，即强调病与证的经纬关系，同一疾病常见多种证型，而同一证型又可以见于多种疾病，辨病辨证相结合，以疾病为研究对象从整体把握疾病的病因、发展、预后；以证候为研究对象针对疾病过程中表现出的病因、病位、病性、邪正盛衰作出阶段性的判断与评估，从而综合全面把握疾病的全部特征。简言之，证候归类了疾病不同阶段的特征人群，精准化了疾病的治疗方案。“病证结合，方证对应”是中医药循证研究的重要原则。中医疗法是运用科学的整体观和辨证论治理论，根据病人脏腑气血升降的具体情况进行诊疗[7]。建立一种既能得到现代医学界认可，又能体现中医特色治疗优势的评价方法，是现代中医临床研究的重要内容之一。

3.3 循证优化设计示范 “冠心病心绞痛—心肌梗死—心力衰竭”具有接续性发展的疾病特征，每类病人治疗后转归和病情发展又是下一个疾病的研究对象，针对以上问题，考虑了设计思路、方法与实施细节多个方面，提出对进展性的同类疾病开展防治一体化联合研究的构想，将病证结合思路的凝练和总结，遵循整体性、动态性原则，提出了母方案(master protocol)[20]设计方法。建立母方案设计框架，整合三项随机对照试验。在中西医结合治疗冠心病不同进展阶段的一体化试验中，进一步探究治疗方案在适宜人群、干预时机及远期预后等临床关键环节的作用特点：在“稳定型心绞痛中医辨治方案循证优化研究”中采用实用性随机对照试验设计，对痰瘀互结兼夹证型给予丹蒌方加味，细分适宜人群，贴合临床应用实际；在“心肌梗死介入围术期中医通治方案循证优化研究”中比较丹红方加载治疗疗效的同时，探索其在心肌梗死介入围术期不同时机干预的疗效差异，以期通过循证研究，提高中西医结合防治冠心病的疗效。

母方案为整合不同疾病的中医临床试验提供了方法学支持，不仅能提供中医治疗与预防的联合证据，同时更契合中医同证候系下多种疾病的研究，有利于发掘中医干预证候的潜在机制，为进一步深入研究提供可能[21]。目前，病证结合、以病统证是中医学的主要研究模式。而以证统病继承了病因病机辨证的思想，体现了中医疗法重视疾病动态演变的特点，为中医临床研究设计，辨证论治复杂疾病，建立具有中医特色的临床管理模式提供了一种平行思路[22]。本项目基于重视临床关键环节的一体化临床试验设计，结合临床基础整合研究思路开展对中西医结合治疗冠心病心绞痛—心肌梗死—心力衰竭一类接续性疾病的循证研究，以期为其他领域中西医结合防治方案循证优化研究的设计与实施提供示范。

4 如何规范并严格实施

4.1 加强数据采集规范和质量控制 真实性、准确性、完整性和可靠性是保证临床试验数据质量的基本原则。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年在其指导原则《临床研究中使用的计算机化系统》中提出ALCOA原则，可归因性(attributable)：可鉴别采集信息的来源；易读性(legible)：采集的数据可被他人阅读和理解；同时性(contemporaneous)：数据应当在产生或观察的当时被记录；原始性(original)：数据首次被记录，或可以被追查到原始数据；准确性(accurate)：数据记录和计算、分析等转换过程是正确可靠的。欧盟临床试验质量管理规范(GCP)监查官工作组于2010年在其发布的《关于临床试验中对电子源数据和转录成电子数据收集工具的期望的反馈书》中提出ALCOA+原则，ALCOA+完整性(complete)：所有检测结果都被保留，包括元数据；一致性(consistent)：数据没有矛盾或差异，如使用标准化的数据；持久性(enduring)：按照我国GCP法规要求，研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后5年，申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年；可获得性(available when needed)：数据可以及时获取并提供给管理当局，这就要求在研项目的文件管理中应专柜上锁，且钥匙由专人保管，对保存环境也有更高的要求。

提高研究数据质量的核心是推进临床研究源数据的电子化，特别是突破临床诊疗数据与临床研究系统之间的壁垒[23]。随着新兴的科技手段在国内外逐渐兴起，电子数据捕获(electronic data capture，EDC)系统、电子随访系统、虚拟云技术的数据管理、采集汇报数据的移动装置等新兴的科技手段在国内外逐渐兴起，为临床试验研究注入新的技术手段和方法[24]。电子源数据可以实现数据的直接传输，减少人工转录过程中的错误，对源数据的集中管理将明显提高检测质量控制的效率，节省大量现场监查、数据管理环节的人力、物力成本，甚至可以实现远程质控。

4.2 推进临床研究过程透明化 一个高质量临床研究，每一步过程都应经得起推敲和重复，而临床研究全过程的透明化是保证临床研究质量的重要措施。临床试验透明化主要包括规范临床试验注册及试验报告、定时公布试验结果、试验结果可获得等，从而实现临床试验的全程规范化管理。临床试验的结果往往被引用为高水平的证据或应用于指南的制定，对医生的临床决策有很大影响。临床试验过程作为临床试验运行和质量控制的核心环节，对试验结果的真实性起着决定性的作用，试验质量在很大程度上决定了研究结果是否存在偏倚。加强临床试验过程的透明度有助于使研究结果更加可靠。因此，有研究者建议，在现有的临床试验注册平台中，应在注册信息中设置测试质量控制方法，包括测试监控和数据管理，或增加测试过程报告栏，报告相应过程的实施细节，从而促进临床研究过程的透明度，从而为临床决策提供更可靠的依据[25]。

4.3 多学科交叉研究大势所趋 循证医学、人工智能(artificial intelligence，AI)与中医药的结合是中医药现代化发展的必然趋势。构建中医药协同创新、多学科融合的科研平台，如建立企业国家重点实验室，建立现代中药国际化产学研联盟，建立产学研合作中心；促进各专业领域的交流与融合；推动建立符合中国国情的设计、实施和报告标准，加强临床研究方法的教育和培训，密切配合临床研究人员开展研究工作，将有助于中西医结合研究在临床试验的设计、实施、质量控制、数据收集与管理、结果报告的有效开展。AI临床研究的新指南等新技术的快速发展和进步，对医学领域的影响日益加深。而如何采集、处理、分析与学习海量的多维度数据，则需要借助AI与大数据技术手段。深度学习算法作为AI的亚类型，如在智能手表上根据静息心率诊断心房颤动等应用程序正在被消费者大规模使用[26]，但需要对该技术及其在临床环境中的使用进行严格的调查，使该技术可以指导进一步的临床疗效评估和治疗。随着AI在医学领域的应用越发广泛，未来有关AI的临床试验会越来越多。基于此，AI干预性临床试验报告规范CONSORT-AI[27]应运而生。CONSORT-AI提出AI临床应用的最终证据将来自随机试验。理想情况下，这些随机试验将结合临床医生和算法来比较深度学习算法和临床医生的诊断准确性[28]。CONSORT-AI要求说明AI干预如何应用于实验，如何获取和选择AI干预的输入数据，如何评估和处理低质量或不可用的输入数据，处理输入数据时是否有人机交互，AI干预的输出方法、形式、内容等信息，AI干预在试验中的预期用途，以及AI干预的输出如何有助于决策或临床实践的其他方面[29]。CONSORT-AI还要求详细说明如何检测、预测和解释已生成的错误，这将有助于说明AI应用的相对安全性。

AI在中医临床试验中的应用也实现了突破，如人自然语言处理技术的应用实现了病例信息的自动识别与提取，基于图像识别技术的四诊仪实现了四诊信息的定性定量采集，多维度数据采集平台可以将不同模式的计算识别方法嵌入移动设备等，相信未来AI技术会更大程度地提高临床数据质量，多学科交叉也会进一步提升中西医结合临床研究的整体水平。

5 证据的高效转化平台

高质量的设计和数据是产生高质量证据的基础，证据的转化是循证决策的前提。对于设计合理、实施严谨、结果可信的研究，可以进一步形成一定程度的推荐意见，纳入到临床指南中，直接指导临床用药，有利于研究结果在更大范围内进行推广使用，为走向国际市场提供更多依据[30]。获得证据后，应进一步实现证据的转化运用，提高证据转化效率，从理论与临床实践的积累到开展临床研究与评价，形成证据与指南，进一步指导决策与实践，形成研究—评价—应用证据链条[31]。目前国际上制定指南时使用的证据分级、推荐意见分级方法并不完全适用于中西医结合领域。因缺乏具有中医药特色的证据转化工具，使得中西医结合临床指南在推荐意见的形成上缺乏临床研究证据支持，存在诸如表述模糊、缺少强度分级、报告不规范等问题，严重阻碍了中医药临床研究证据向临床实践的转化[32]。中医学是我国最具创新潜力的学科，中西医结合科技成果转化是促进中医学传承创新的一个极其重要的环节，能否成功实现高质量发展，很大程度上取决于中医药科技成果转化能力的高低。

5.1 中医药科技成果转化平台的成立 为了破除束缚中医药科技成果转化过程的瓶颈问题，2020年北京中医药大学东直门医院作为牵头单位联合全国14家医疗机构和科研院所依托中华中医药学会，正式成立了首个以医疗机构为主体的全国中医药科技成果转化平台。成立中医药科技成果转化平台的目的就是要充分发挥各方面资源优势，进一步优化中医药科技创新和成果转化机制，破除制约中医药科技创新和成果转化的障碍。平台将搭建院企科技成果转化应用的桥梁，为广大的中医药科技工作者提供药学、临床研究等科技成果孵化服务，使平台成为孵化和科技成果转化中心，形成产学研一体化体系。

5.2 中西医临床研究联盟的成立 2019年中西医临床研究联盟正式成立，目前拥有联盟成员单位122家，覆盖全国27个省市，其中中医院65家，西医院43家，企业及研究中心14家。联盟是由全国中西医疗机构、科研院所、医药企业、互联网企业等自愿结成的非营利性社会团体，其宗旨是搭建中西合璧、学科交叉、信息融通、智能发展的平台。中西医临床研究联盟在理事会主席单位北京中医药大学东直门医院的组织下，承办了如“AI与中医药学”为主题的香山科学会议以促进学术交融，“Online Seminar”系列学术活动提供了研究成果分享和交流的平台，提升中西医临床研究与决策水平，进一步加强中西医临床研究领域的交流。联盟秉持中西医并重的原则，整合中西医临床资源，以医疗机构为主体、以临床研究为基础、以成果转化为导向，促进临床医学与其他学科的交叉融合，探索中西医临床研究与实践的创新与转化，提高中西医诊疗能力和决策水平，搭建临床研究平台，培养优秀人才团队，加强院际学术交流，助力健康中国战略。

6 总 结

作为医学研究的重点和热点，心血管疾病的预防、治疗和康复应走在国际医学发展的前沿，将中医学和现代医学优势互补，开创中西医结合治疗心血管疾病的新思路、新方法。在临床研究中，以临床问题为导向，以体现中医整体观、辨证论治的特色为基本原则，瞄准防治重大疾病的国家需求，循证优化中医临床诊疗方案；深入开展中医药防治重大疾病的病证疗效特点及机制的临床基础转化研究；促进医工结合、学科交叉，共同探索如何推动中西医结合向循证医学乃至智能化医学的转变，助力中西医结合临床研究跨越式发展。形成临床证据、疗效特点、作用机制三个方面全面验证中西医结合临床疗效的方法和技术体系。随着研究的不断深入，中西医结合研究的科学性和合理性显著提高。展望未来，中西医结合防治心血管疾病循证研究的高质量设计与实施，必将推动高质量证据的生成与转化，为重大疾病的防治能力提升提供范例。