自身免疫性脑炎抗体相关重叠综合征的研究进展

张添依综述， 姚丽芬审校

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是一类由自身免疫反应介导的脑炎，对局部和(或)广泛的中枢神经系统都有所累及。随着AE相关的抗神经抗体谱系不断被补充扩展，确诊病例数日渐增多，临床中发现了一些在同一患者身上出现多种抗体同时阳性的现象，以及AE与其他神经免疫病、系统性自身免疫病重叠的现象。本文就AE抗体重叠现象以及AE与其他临床表型重叠现象的研究进展进行综述。

1 抗体重叠的AE及其发病机制

自身免疫介导的中枢神经系统损伤可以针对不同神经元抗原产生几种不同的自身抗体。根据这些抗原的位置，将AE相关的抗体分为两种[1]：抗神经表面抗原的抗体，如N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、γ-氨基丁酸受体(GABAR)抗体、富含亮氨酸的胶质蛋白激活蛋白1(LGI-1)抗体、接触素相关蛋白样蛋白2(Caspr2)抗体、二肽肽酶样蛋白-6(DPPX)抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体等。(2)抗神经细胞内抗原的抗体，如抗Hu、抗Ri、抗Yo、抗 Ma、抗CV2抗体等。

1.1 抗神经元表面抗体重叠 随着国内外对AE的不断研究，AE抗体谱系不断拓展，同一患者身上出现两种及以上抗神经元表面抗体重叠的报道也逐渐增多。Binks等[2]发现LGI1和CASPR2抗体在个体中共存的频率较高，出现上述两种抗体重叠的患者，其临床症状也表现为显著的重叠，包括频繁的局灶性癫痫发作、明显的记忆力减退、神经肌强直、神经病理性疼痛、自主神经功能障碍等。2021年李欢欢等[3]对7例多重抗神经元抗体阳性患者进行分析，发现多重抗体同时出现可导致临床表现的变化或叠加，某一种抗体对应的临床表现可能更轻微或更明显，或整体表现更倾向于其中一种亚型，报道中1例患者还出现了非阳性抗体所介导的典型症状。2019年Chung等[4]报道的抗IgLON5合并抗GABABR 抗体病例，仅表现为睡眠紊乱、视幻觉等抗 IgLON5 抗体的典型症状，而无抗GABABR 抗体相关脑表现。这种仅表现为某一抗体介导的典型症状为唯一临床表现的现象，可能属于一种“旁观者”现象，此时抗GABAR抗体可能作为一种非致病性抗体存在。同样的情况还可见于抗神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)抗体，Martinez等[5]对846例抗NMDAR脑炎患者进行脑脊液和血清筛查，发现10例同时合并GFAP抗体阳性，Flanagan 等[6]研究发现约22%的GFAP抗体阳性患者可检测到抗 NMDAR 抗体。这类患者除了抗 NMDAR抗体脑炎的典型症状外，还具有脑干症状和脑膜体征，少数表现为脑脊髓炎或脑脊髓膜炎，但似乎没有1例患者的临床特征和影像学表现单独归因于GFAP 抗体。综上，不同抗体搭配组合繁多，每种抗体在疾病中扮演的角色不尽相同，导致了AE患者临床表现多样化，在临床中需要具体病例具体分析。

1.2 抗神经元表面抗体与副肿瘤综合征相关抗神经元胞内抗体重叠 针对细胞内抗原的抗体在疾病中扮演非致病性抗体的角色，它们被认为是潜在肿瘤的生物标志物，对特定的恶性肿瘤有着预测作用。相反，针对神经元表面抗原的抗体通过调节受体功能或降低细胞表面的受体密度发挥致病作用，被认为是致病性抗体，有时也被发现与肿瘤相关[7]。李欢欢等[3]报道的7例多重抗体阳性患者中，2例为抗GABAR抗体叠加抗Hu抗体，分别在随访的第6个月和第10个月发现了肿瘤。

一项来自我国的研究[8]甚至报告了三重抗体阳性，包括抗GABABR、抗NMDAR抗体和抗Hu抗体，检查发现患者同样合并肺癌，预后不佳。多重抗体阳性可以用表位扩散的概念来解释，其产生机制可能是对自身抗原的持续识别并激活导致了慢性免疫系统的激活，随着表位的扩散刺激机体产生重叠抗体[9]。确定表位扩散在哪个时间范围内发生以及是否随着时间推移是很重要的，这将有助于帮助制定合适的免疫疗法，比如在疾病不同进展阶段结合特定表位的单克隆抗体或阻滞肽，从而控制疾病发展[7]。另有研究表明[10]，多重抗体的产生可能与肿瘤组织产生的异位抗原的表达相关。由此可见，经典副肿瘤抗体虽然不发挥致病作用，但当其出现时，应高度警惕肿瘤的发生。

2 AE与神经免疫疾病的重叠

2.1 AE与炎性脱髓鞘病重叠 有文献报道[11]抗NMDAR脑炎和脱髓鞘障碍可能发生在同一患者身上，发生此种重叠综合征的概率约为3.3%。这些患者可以同时具有抗NMDAR脑炎的典型症状与提示脱髓鞘障碍的额外症状或发作，也可以相继发生。这些患者的抗NMDAR脑炎的发作类似于典型的无重叠脱髓鞘特征的抗NMDAR脑炎患者。有免疫学相关研究显示，AE、炎性脱髓鞘疾病、视神经脊髓炎谱系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)等具有独立又共存的免疫机制，最常见的是出现抗水通道蛋白4抗体(AQP4)或抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG)与NMDAR抗体的重叠。在Xu等[12]报道的220例抗NMDAR脑炎队列研究中，11例(5.0%)有脱髓鞘病变，其中5例为MOG抗体阳性、4例为AQP4抗体阳性。Fan等[13]对NMOSD合并抗NMDAR脑炎病例进行分析，将MOG抗体阳性或AQP4抗体阳性与NMDAR抗体阳性重叠综合征简称MNOS、ANOS。研究发现 MOG抗体较AQP4抗体更易与NMDAR抗体发生重叠。MNOS患者与ANOS患者在发作或症状特征上无明显差异。精神行为或认知障碍是NMDAR抗体脑炎在两个重叠综合征中最常见的症状，此种重叠综合征患者发生意识障碍的程度较轻，而典型的NMDAR抗体脑炎患者约有60%的患者不断进展加重，发展为意识丧失。

2.2 AE与周围神经病重叠 国内外对AE合并周围神经病报道较少，临床中对此类重叠综合征的认识也有待提高，有些以周围神经病起病的患者被漏诊误诊，导致预后较差。我院2021年3月收治1例以双下肢麻木起病的老年女患，自觉发病以来体重明显减轻，电生理检查提示双下肢感觉传导速度减慢、波幅减低，下肢F波潜伏期延长，符合周围神经病的诊断，血清及脑脊液抗体检测同时出现抗GAD65、抗Hu、抗SOX1 3种抗体阳性。患者住院期间拒绝激素冲击治疗，仅及于丙种球蛋白静点，于出院后1 w、2 m内多次出现癫痫持续状态，预后较差。国外在2013、2014年也报道了[14，15]2例抗NMDAR脑炎与周围神经病重叠的病例，患者早期典型症状、电生理检查均符合周围神经病，脑脊液及血清检测均出现抗NMDAR抗体阳性。沈东超等[16]在2020年报道了1例危重症型抗NMDAR脑炎患者，急性期出现四肢弛缓性瘫痪，肌电图提示急性运动轴索性神经病，腰穿检查提示典型的脑脊液蛋白细胞分离，患者在接受治疗后脑炎症状缓解，但仍遗留有严重的四肢瘫痪。目前尚不清楚这些疾病之间是否存在相似的发病机制或偶发共病，前驱感染诱发的自身免疫反应可能是抗NMDAR脑炎合并周围神经病发生的原因。也有文献指出[17]，周围神经含有大量的NMDAR蛋白，当周围神经损伤明显时，神经解体后NMDAR蛋白被吞噬，转运到淋巴器官可能会触发免疫反应，形成致病性自身抗体，导致周围神经病与AE同时发生。

2.3 AE与小脑性共济失调重叠 小脑性共济失调是抗NMDAR脑炎的一种非典型表现。在抗NMDAR脑炎患者中，小脑性共济失调通常同时或顺序发展，并伴有脱髓鞘障碍、副肿瘤性神经综合征等临床特征，有时磁共振成像(MRI)结果并不明显，只有6%的患者在MRI上显示小脑的高信号病变[18]。Poorthuis等人[19]2019年报告了1例患有抗NMDAR脑炎的成年女性，她的脑部MRI表现正常，但表现为小脑性共济失调。Xu等[14]作为迄今为止中国最大的抗NMDAR脑炎队列研究中发现，11例(5%)合并小脑性共济失调，其中9例(4.4%)预后较好，2例(12.5%)预后较差。Wang等[18]在2020年报道了1例罕见的以小脑共济失调为首发症状的抗NMDAR脑炎，患者以头晕和步态共济失调2 w入院，入院后1 d出现行为异常、情绪不稳定、认知障碍和嗜睡等脑炎特征性症状，MRI显示累及小脑的高信号病变，脑脊液中抗NMDAR抗体1∶32，确诊为AE与小脑性共济失调的重叠综合征，经免疫治疗后1 m随访，累及小脑的症状缓解，小脑高信号消退，出院时遗留的认知障碍和定向障碍也有了很大的改善。患者如果先出现NMDAR脑炎的意识丧失和精神症状，很可能会掩盖头晕、步态共济失调，这需要临床医生加强注意。抗NMDAR脑炎患者小脑性共济失调发生的根本机制仍不清楚，可能与NMDAR抗体与小脑皮质神经元结合有关[20]。Joubert等[21]对37例抗CASPR2抗体阳性的患者进行了临床分析，1例61岁男性在抗CASPR2抗体脑炎发作1个月后出现典型的阵发性小脑性共济失调，另有5例患者伴有类似的阵发性共济失调，包括步态不平衡5例、小脑性语言3例、肢体运动障碍3例和眼球震颤1例。总的来说，短暂性小脑性共济失调应该被添加到抗CASPR2抗体相关症状的谱系中，这些阵发性症状与遗传性通道病的症状相似，提示离子通道功能障碍参与了抗CASPR2抗体脑炎与小脑性共济失调重叠综合征的发病过程。Hiroshi等[22]发现GAD65抗体在小脑性共济失调发病过程中的相关机制，具有明显表位特异性的GAD65抗体通过损伤小脑GABA能突触，干扰了小脑回路中GABA的释放，导致小脑性共济失调的临床表现，同时T细胞介导机制也有可能参与GAD65抗体相关小脑性共济失调重叠综合征的发生。抗体诱导的损伤和T细胞介导的损伤之间的关系需要更详细的研究。

3 AE与系统性自身免疫性疾病重叠

近年来，越来越多的人发现AE患者同时存在系统性自身免疫性疾病(ADs)的现象，特异性自身抗体和自身反应性T细胞似乎是AE和其他ADS的共同特征，但两者共存的潜在发病机制仍有待进一步探讨。Zhao等[23]对571位AE患者进行回顾性分析，其中45名患者患有一种或多种ADS，包括桥本甲状腺炎(HT)(28例)、系统性红斑狼疮(SLE)(3例)、过敏性紫癜(3例)、白癜风(3例)、干燥综合征(SS)(2例)、慢性荨麻疹(2例)、大疱性类天疱疮(1例)、葡萄膜炎(3例)，24例患者在AE发病前已确诊为ADS，20例患者在住院期间同时诊断为AE和ADS，1例ADS是在发病1 y后确诊的，其中抗LGI1脑炎合并ADS的比例明显高于抗NMDAR脑炎患者(P=0.021)。Ren等[24]报道了3例AE合并白癜风的患者，患者有在发病前2～10 y不等的白癜风病史，给予免疫治疗后，白癜风病程较短的患者预后较病程长的患者预后好，症状消失，并由此推测推测白癜风可能是脑炎自身免疫性病因的一条线索，可能与白癜风黑素细胞表达的暴露抗原假说相关，其有效性有待进一步研究。有研究表明[25]，抗NMDAR脑炎与特定的人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类等位基因相关，在所有HLA Ⅰ和Ⅱ类等位基因中，DRB1*16：02与抗NMDAR脑炎患者的疾病易感性和治疗反应相关性最大。大多数抗LGIⅠ脑炎也发生在具有特定HLA亚型的人群中，C*07：06-B*44：03-DRB1*07：01-DQB1*02：02等位基因或单倍型与抗LGI1脑炎相关。

4 结论与展望

综上所述，随着科学技术的发展，重叠抗体的AE以及AE相关的重叠综合征逐渐被人们认识，这是一个复杂多样且充满挑战的领域，此类神经免疫重叠综合征的患者具有各自不同的首发症状、临床表现、对治疗的反应以及预后，抗体叠加的组合也不尽相同，临床医生应以核心症状明确责任抗体，以及明确其他抗体的出现是否对其他疾病有提示作用，这将有助于疾病的诊断并及时有针对性的启动免疫治疗。抗体相关AE的重叠综合征具有一定的研究意义，现有研究较少且未进行系统总结分析，其临床表现、发生机制、责任抗体有待随着病例数的增加来进一步的研究和探索。