孤独症谱系障碍的环境危险因素研究进展

陈润泽综述， 王玉平， 戚小红审校

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种有生物学基础的神经发育障碍，表现社交交流与社交互动缺陷，及行为、兴趣和活动模式的刻板重复。在过去的10余年中，孤独症谱系障碍的发病率仍在逐年上升。然而，再临床上这种疾病的发病机制仍未明确。在这篇论文中，我们回顾了ASD相关危险因素的文献、Meta分析的结果，寻找确定任何与ASD相关的环境暴露，包括化学、生理、营养、社会因素，探讨ASD相关风险因素，为进一步明确病因提供帮助。

1 生物生理因素

1.1 父母特征 孤独症谱系障碍的发病受到遗传因素的影响，因此，父母的特征与ASD的发病风险的关系亟待探寻。Schieve[1]等人研究了父母年龄和孤独症谱系障碍风险的关系，他们的研究发现母亲和父亲的年龄均与孤独症独立相关，双亲年龄较大的第一个孩子患ASD的可能性更高。而另外一项Meta分析的研究指出当母亲和父亲的年龄每增加10 y，子代患ASD的风险分别增加18%和21%。此外，与参考年龄组相比，年龄最大的年龄组(母亲和父亲)的子代患ASD风险存在小幅且明确的增加[2]。刘忠纯等人[3]对母亲的体重指数和子女患自闭症的风险的相关性进行了相关研究，研究发现在妊娠前或妊娠期间，孕期BMI的增加至超重和肥胖的子代患自闭症的风险分别增加了约28%和36%，这提示过高的母体体重指数与子代ASD风险增加有关。虽然已知遗传和免疫紊乱因素与ASD有关，但关于母亲患有自身免疫性疾病是否为子代ASD的独立风险因素仍存在争议。近期一项Meta分析发现母亲自身免疫性疾病与子代患ASD的风险呈正相关[4]，包括甲状腺功能减退、Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病的家族史等。在另外的一份研究发现不同于健康人，ASD患者几种促炎细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1、干扰素γ、嗜酸性粒细胞趋化因子和单核细胞趋化蛋白-1浓度升高，转化生长因子-β1较对照组明显降低[5]。

1.2 妊娠期相关并发症 现有的观点认为妊娠期出现的相关并发症可能会增加孩子患上ASD的风险。对于母亲妊娠期糖尿病和子代ASD之间的关系，在一份包括3篇队列研究和9篇病例对照研究的Meta分析中，他们的研究显示母体糖尿病与子代ASD的风险显著相关[6]。而除了母亲妊娠期糖尿病之外，Chien等人[7]发现先兆子痫、羊水过多、羊水过少、前置胎盘和脐带打结等围产期因素与子代孤独症风险程度相关。除了围产期因素、新生儿因素，如低出生体重、小于胎龄儿、先天性畸形、高胆红素血症等因素也被提出可能与ASD的患病风险相关。目前仍没有足够的证据表明任何一种围产期或新生儿因素与孤独症的病因有关，其中方法学上的差异可能是研究异质性的来源[8，9]。在2016年阮冰等人[10]系统回顾孕妇孕期感染和ASD风险。他们发现包括在母亲细菌感染和泌尿生殖道感染后，ASD风险有轻微的增加。这其中的机制可能包括病原体的直接影响，或炎症反应对发育中的大脑的影响。但这种结论在几项不同的研究中并不一致，孕期母体感染与子代患ASD的风险仍需进一步的探索。

2 化学因素

2.1 环境化学品、毒物接触 Lam等人[11]的研究团队发现产前暴露于颗粒物和ASD风险之间存在微小但显著而精确的关联，并且PM2.5的风险要比PM10的风险大得多。与此同时，在一项关于汞暴露对ASD的影响的研究中[12]，发现儿童接触疫苗中的硫柳汞和ASD之间缺乏关联的准确和一致的证据，接种疫苗早期接触汞不会增加患自闭症的风险，但暴露于环境中的无机汞可能与自闭症风险显著相关性。持久性有机污染物(POPs)是一类亲脂性卤代有机化合物，包括杀虫剂二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、其代谢产物p，p’-二氯二苯基二氯乙烯(p，p’-DDE)。Sourander等人[13]检测早孕孕妇血清中p，p’-DDE水平。结果显示当母亲p，p’DDE水平在最高的75百分位时，子代患孤独症的几率显著增加。当母亲p，p’-DDE水平超过此阈值，患自闭症的几率增加2倍以上。Jeddi等人[14]证实邻苯二甲酸盐暴露与ASD之间存在联系，但这种联系仍有争议。总体而言，关于ASD与重金属生物标记物之间的关系，但类研究的样本量较小，并且在不同研究中是不一致的。

2.2 药 物

2.2.1 丙戊酸钠 丙戊酸钠是治疗癫痫疾病的常见药物，但其药物副作用较为严重。关于丙戊酸盐对ASD患儿的影响，目前有足够的证据表明母亲在怀孕期间使用丙戊酸盐与子代ASD的风险增加显著相关。在一项长达14 y的随访研究中，其中5437人被确诊为孤独症谱系障碍，其中2067人患有儿童期孤独症。其中共有508名儿童暴露于丙戊酸盐，绝对风险为4.42%，儿童期孤独症的绝对风险为2.50%。在分组研究中，共有6584名儿童是患有癫痫的母亲所生，这个亚群中暴露于丙戊酸钠的共有432名儿童，绝对风险为4.15%，儿童期孤独症的绝对风险为2.95%。在6152名未接触丙戊酸钠的儿童中，其检出率明显降低[15,16]。因此，对于有生育潜力的妇女而言，应该慎重使用丙戊酸盐。

2.2.2 抗抑郁药 孕妇在怀孕期间使用抗抑郁药物与自闭症之间的联系更具争议。Kobayashi等人[17]回顾了关于孕妇妊娠期间使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和子代患自闭症的风险，其结果提示SSRI组患ASD的风险显著高于SSRI非暴露组。然而，在亚组分析中，SSRI组与其他抗抑郁药组患ASD的风险相似。此外，当分析局限于那些患有精神障碍的妇女所生的孩子时，与非暴露组相比，SSRI组没有表现出ASD风险的增加。总而言之，怀孕期间使用SSRI与后代患ASD的风险增加有关，但母亲的精神状况是一个重要混杂因素。

2.3 疫苗 疫苗在儿童预防各类疾病中有不可或缺的作用。Taylor等人[18]对调查儿童疫苗的关系研究进行了Meta分析，作者发现接种疫苗ASD的发生无关。此外，疫苗的成分(硫柳汞或汞)或多联疫苗(麻疹、腮腺炎、风疹)与ASD的患病及进展无关。

3 营养因素

在关于ASD患儿营养的方面，目前的证据发现ASD儿童的喂养问题明显多于同龄人，营养分析显示ASD患者钙和蛋白质摄入量明显降低。并且ASD患者的血清25-羟基维生素D水平和锌水平明显低于对照组[19～21]，这提示维生素D水平降低可能是ASD的危险因素之一。有的研究提出叶酸的缺乏与ASD相关，其原因为叶酸缺乏可能与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的某些多态性相互作用，从而增加患自闭症的风险。然而，这种结果在相似的研究中并不一致[22,23]。

4 社会因素

孤独症常常被认为与社会因素相关，比如社会的经济水平、移民率等。社会经济水平常作为ASD风险的预测因子出现，但结果并不明确。在不同国家和地区中，其研究结果没有一致性，这可能由于不同地区的医疗水平、社会保险政策、社会医疗政策及经济条件的不同导致。Crafa和Varfa[24]对母亲移民和ASD风险之间的关系进行了系统的回顾，作者在3项研究中观察到移民患自闭症的风险明显较高，而5项研究显示移民母亲与非移民母亲之间没有差异，两项研究显示移民患自闭症的风险明显低于非移民母亲。在控制了不同样本量和种族背景的影响后，移民母亲的孩子ASD的患病率(2.69%)高于非移民母亲的孩子(0.91%)。

5 讨 论

本文对ASD风险因素的系统评价和Meta分析进行了综述。目前的证据表明，父母年龄的增加，母亲妊娠期糖尿病，自身免疫疾病家族史，孕前或孕期超重，母孕期丙戊酸盐使用和孕期母亲选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)使用和子代ASD风险增加有关。而疫苗接种、母亲吸烟、接触硫柳汞、辅助生殖技术这些因素与ASD的风险无关。关于营养元素的综述对叶酸的有益作用产生的有用的信息有限，而维生素D缺乏症在ASD儿童中很常见。对有毒元素的研究在很大程度上受到设计的限制，但有足够的证据表明一些重金属(最重要的无机汞和铅)与ASD之间的联系，值得进一步研究。关于自闭症的心理社会危险因素的综述很少，母亲移民是唯一与ASD有一定关联的因素。ASD环境危险因素的生物学基础尚有争议，但可能包括非致病关联、炎症、内分泌紊乱、神经递质改变以及对信号通路的干扰。未来对ASD危险因素的研究将受益于发展的精神病理学方法、前瞻性设计、精确的暴露测量等，进一步明确ASD患病的危险因素将是患儿在预防、提前干预上受益。