房颤患者易发缺血性卒中的风险预测模型的相关研究进展

何佳娓， 姜 超综述， 李晓波审校

急性缺血性脑卒中严重危害人类的健康，它具有高发病率、高致残率及高致死率的特点[1]。近年来，我国脑卒中发病率呈现上升趋势，2016年全球疾病负担(GBD)数据显示,卒中是造成我国寿命年损失的第一位病因。《中国脑卒中防治报告2018》提到，我国成年人致死和致残的首位原因仍为脑卒中，约有3/4患者不同程度丧失劳动力或生活不能自理，给家庭和社会造成巨大负担。

在卒中亚型中，87%为缺血性卒中，其中心源性约占缺血性脑卒中病因的25%[2],其栓子来源最常见于各种原因造成的心房颤动。准确预测房颤患者发生卒中的风险，并根据风险分层给予个体化治疗对于缺血性卒中的诊断和防治具有重要意义。现对近几年房颤卒中风险预测模型的相关研究进展综述如下。

1 房颤及缺血性脑卒中

1.1 房颤现状 房颤可以分为首诊房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长期持续性房颤及永久性房颤。目前房颤在全球多达4630万(包括心房扑动)。目前社会人口老龄化的趋势越来越明显，房颤的患病率也越来越高。在未来的几十年里，房颤的患病率预计将增加一倍以上。在对卒中危险因素进行调整后，房颤可使所有年龄的卒中风险增加3～5倍并与缺血性卒中的严重程度、复发率和死亡率相关[3]。

1.2 心源性卒中临床特点 Hagii[4]等人的研究发现，持续性房颤患者卒中的严重程度更重且更和不良结局相关。因房颤导致的心源性栓塞常具有起病急、侧支循环代偿差、易合并出血转化的特点，且致残率和致死率明显高于其他类型的脑卒中[5]。这可能是因为栓子反复产生，当心率发生变化时，血流冲击多个栓子脱落迅速堵塞血管形成多个病灶。

1.3 房颤导致卒中的病理生理机制 房颤导致心源性卒中的重要的病理生理是心室起搏不规则导致心输出量降低，左心房(LA)和左心耳(LAA)血液瘀滞引起血栓形成。当机体合并高凝状态和内皮功能障碍时，进一步促进了血栓的形成[6]。另外，根据Virchow血栓三联征、炎症及凝血机制、心血管应激反应及功能障碍参与了房颤患者血栓形成的过程，此过程伴随着一系列循环生物标志物的变化。房颤患者常有左心功能和结构的异常，包括：左心纤维化、左心电重构和左心流量减少。左心纤维化会导致左心耳管腔扩大和重塑，改变左心耳内的血流动力学特征并导致血栓形成。且左心纤维化也会导致心脏的电传导恶化，最终反映为异常的心率[7，8]。因此，探索血栓形成及脱落的危险因素将为预测房颤患者发生卒中的风险提供重要依据[9]。

2 现有的房颤患者卒中风险预测模型

目前临床上已有多种由不同危险因素组成的评估房颤患者卒中风险的预测模型，分别为以临床特征为基础的CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、ATRIA评分、以生物标志物为基础的ABC评分和GARFIELD-AF评分[10]。

CHADS2评分包括充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75 岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作，最高评分为 6 分。CHA2DS2-VAS评分包括充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75 岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作、血管疾病、年龄 65～74 岁和性别(女性)，导致最高分9分。ATRIA 评分包括年龄<65岁(8 分)、65～84 岁(7 分)、年龄≥ 85 岁(9 分)、性别(女性)、充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、蛋白尿，估计肾小球滤过率<45 ml/min/1.73 m2，或需要肾脏替代治疗的终末期肾病，最高得分为15分。CHADS2评分简单实用，CHA2DS2-VASc评分是在CHADS2评分基础上发展而来，增加了性别、年龄、血管性疾病等风险因素，改善了危险分层，ATRIA评分同时考虑了出血风险，细化了年龄分层，通过有无卒中病史进行分数加权，并增加了肾功能不全指标。虽然CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、ATRIA评分都已在临床大量使用，但Yu Inwu,Song[11]的研究结果发现，CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、ATRIA评分并不能针对房颤患者预测其卒中或其他血管事件的风险。

Hijazi等[12]通过ARISTOTLE试验的大规模队列建立了ABC卒中评分。ABC评分包括年龄、生物标志物(肌钙蛋白I、NT-proBNP)、脑卒中/TIA病史4个变量，随后的研究验证了其具有更好的预测价值[13]。陶文祥[14]等人的研究结果表明， 由于纳入患者合并多种基础病，CHA2DS2-VASc评分更易高估患者血栓栓塞的风险，而ABC卒中评分则不受合并基础疾病的影响。CHA2DS2-VASc评分与ABC卒中评分对非瓣膜性房颤住院患者1 y血栓栓塞事件均有一定的预测价值(曲线下面积为0.729和0.677),但两者的曲线下面积比较，差异无统计学意义，这表明两种评分对非瓣膜性房颤住院患者1 y内血栓栓塞风险的预测价值相当，在一定程度上反映了生物标志物对非瓣膜性房颤患者血栓栓塞预测具有良好的稳定性。此外，ABC卒中评分包含更少的临床资料，简化了预测模型。

GARFIELD-AF评分模型是一种计算机生成的新型风险评估模型，能更好地预测缺血性卒中风险和死亡率，但其主要针对低风险患者的出血概率进行预测而不是发生缺血或栓塞的风险。

由此可见，目前常用的房颤脑卒中风险预测模型均存在不同程度的不足。那么，寻找评估房颤患者卒中风险的新的预测模型以提高预测效能将为降低房颤患者卒中发生率起到重要作用。目前随着影像学技术的发展，心脏电生理研究的进步以及与房颤相关的的生物标志物的出现，综合众多新的风险预测因素，建立新的预测模型，将为房颤易发卒中的预测提供精准化支撑。

3 房颤卒中新的风险预测因素

3.1 左心耳形态与卒中 左心耳(LAA)是非瓣膜性房颤血栓形成的最常见部位，占左心房(LA)血栓的90%。近年来，左心耳形态、左心耳开口直径等左心耳的形态学参数与卒中的关系成为研究的热点。Li Jian、Liu Yaowu[15，16]研究发现左心耳形态、左心耳口部面积、流速以及左心房功能等LAA解剖学及功能特性均在促进血栓形成中起重要作用。左心耳形态分为鸡翅型、风袋型、仙人掌型和菜花型，与鸡翅型相比，仙人掌型、风袋型、菜花型发生卒中的风险更高。且左心耳开口直径越大，房颤患者发生血栓栓塞事件的机率越高。

3.2 左心耳功能变化与卒中 左心耳在心动周期的不同阶段，主要发挥着机械收缩和舒张功能。房颤患者由于其左心耳结构重构，导致左心耳的收缩及舒张功能受到不同程度影响，左心耳流速、左房射血分数等左心耳功能指标发生改变。已有研究证明，左心耳血流速度与血栓形成有关[17]。因此，监测左心功能相关指标可能会有助于预测房颤患者心源性卒中的发生。

3.3 房颤患者心电图改变与卒中 房颤患者过快的心率可引起左室功能不全，且心率不规则会引起血栓形成，继而导致心源性栓塞的发生。Lee Keon-Joo等人发现，急性缺血性卒中的房颤患者住院期间的平均心率与死亡率相关[18]。但房颤发生持续时间、心率变异度与卒中发生概率之间的关系仍有待进一步探讨。Tony、Jinli[19，20]等人认为一些p波指标可以代表心房重构并与缺血性卒中相关,这与Alkhouli Mohamad[21]的研究结果一致。这些指标包括心前V1导联的p终末力(PTFV1)、p波持续时间、p波离散度、心房间阻滞、PR间期时间、最大p波面积等。有研究显示与CHA2DS2-VASc相比，p波轴异常与CHA2DS2-VASc联合是预测房颤相关缺血性卒中发生率的更佳工具[22]。临床上动态心电图简单易行，将心电图指标纳入新型预测模型的研究或许更有利于房颤患者的二级预防。

3.4 与房颤相关的生物学标志物与卒中 Di Castelnuovo Augusto的文章提到，NT-proBNP为反应心脏收缩和舒张期功能障碍的敏感指标[23]。与非房颤患者相比，房颤患者的炎症生物标志物升高。SPAF-Ⅲ、RE-LY和ARISTOTLE等研究证明一些生物标记物对于心源性卒中的预测有价值，这些标志物包括C反应蛋白、IL-6等，且它们的浓度与房颤负担和较差的窦性心律有关[24,12]。ARISTOTLE 生物标志物研究证实，即使在正常范围内，cTnI-hs和cTnT-hs的浓度也与卒中、心肌梗死以及大出血事件的风险相关。这与Hylek Elaine[25]等人的研究结果一致。Ziad[12]所发表的文章中提到cTnI浓度升高的患者发生卒中或全身栓塞的风险几乎增加了1.7倍，其原因是肌钙蛋白水平反映了心脏对应激的反应包括心脏收缩功能障碍、血流障碍、内皮功能障碍和血流瘀滞，而后两种因素被认为是Virchow血栓三联征的关键组成部分，在 CHADS2和CHA2DS2-VASc评分中加入cTnI相关的指标为预测卒中风险提供了信息。

4 总结与展望

房颤的发病率和患病率呈逐年上升趋势，且其导致的心源性脑卒中起病急、预后差、易复发，而现有的预测模型均存在不同程度的不足，因此，在临床上建立更合理、更精准的房颤易发卒中的预测模型来指导房颤患者的诊治就显得十分重要。房颤患者血栓形成继而发生脱落形成栓塞涉及复杂的病理生理学过程，受到多种内在因素和外在因素的双重作用，故单一因素来预测房颤患者发生缺血性卒中的风险几乎难以完成。综合房颤患者的临床特征、心脏形态学、心脏电生理学以及生物标记物来预测心源性卒中的风险可能更为可靠，期待未来有更多临床研究和实验来证明这个想法的有效性。