aMCI与血清25(OH)VD水平的关系及其性别差异相关性研究进展

鲍丽娓， 全水悦综述， 孙湘琦， 肖淇林， 张淑岩审校

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，是一种认知障碍综合征。遗忘型轻度认知障碍(amnesia-mild cognitive impairment，aMCI)是指以记忆障碍为主要核心的认知功能障碍。每年约有10%～15%MCI患者进展为阿尔茨海默病，长年的治疗费用对家庭经济造成严重负担。血清25(OH)VD可参与体内多种代谢过程。许多证据证明血清25(OH)VD缺乏与认知功能障碍有关，但对于血清25(OH)VD水平与aMCI之间的横向研究仍然较少，因此本文回顾了大量关于血清25(OH)VD水平与MCI之间关系的研究进展，对aMCI与血清25(OH)VD水平关系及其性别差异相关性研究进展进行横向阐明。

1 MCI的流行病学及临床分型

1.1 MCI的流行病学 轻度认知障碍常见于老年人，属于正常衰老与痴呆症之间的一种中间状态[1]。这种状态可能会发展为痴呆，主要是阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)[2]。60岁以上成年人的MCI患病率约为6.7%～25.2%，它随着年龄的增长和受教育程度的降低而增加[3]。大量研究表明，AD患者表现出特征性的脑脊液改变，其中总tau蛋白(total tau,T-tau)水平升高，苏氨酸181磷酸化的tau蛋白(phospho tau，P-tau)含量升高，β-淀粉样蛋白42(42 amino acid from β-amyloid，Aβ42)水平降低[4]。一些研究还表明，初发AD的MCI患者表现出相似的CSF改变[5]。随着人们的生活方式、寿命、城市化和环境等条件的不断发展，MCI的患病率也受到不同程度的影响。例如，近年来，中国人较高的脂肪摄入量导致高血压和高脂血症的发病率增加，从而导致心脑血管疾病的增加，这可能导致血管性痴呆(vascular dementia,VD)甚至AD[6]。由于将血管性痴呆或混合性痴呆归为AD，因此流行病学研究可能低估了血管因素对痴呆症的贡献。流行病学还有证据表明饮食可能在认知功能中起重要作用，尤其是维生素的补充[7]。

1.2 MCI的临床分型 可依据认知损害的领域特点和数量的不同将MCI分为4个临床亚型：单领域遗忘型轻度认知障碍(single-domain- amnesia-mild cognitive impairment，aMCI-SD)；多领域遗忘型轻度认知障碍(multiple-domain-amnesia-mild cognitive impairment，aMCI-MD)；单领域非遗忘型轻度认知障碍(single-domain-Nona-mnesia-mild cognitive impairment，naMCI-SD)；多领域非遗忘型轻度认知障碍(multiple-domain-Non-amnesia-mild cognitive impairment，naMCI-MD)[8]。越来越多的证据表明，估计aMCI的患病率在65～85岁的人群中介于8.4%～25.2%之间[9]。aMCI与脑内3个白质区域特定位置的组织改变有关，这3个位置对记忆功能是至关重要的，包括左右扣带回、左右扣带海马回和前胼胝体，这些都被认为是aMCI核心记忆通路的一部分[10]。近年有关神经影像学研究表明，aMCI记忆通路的不同组成部分存在非典型的神经基质，他们发现，与正常人相比，在不存在灰质萎缩情况的aMCI患者中，在后扣带回皮质(PCC)部出现较高程度的异常的功能性连接模式，促进海马和PCC之间连接的部分神经纤维也出现变性以及后白质扣带束纤维密度降低[11]。最近一些有关dMRI的研究试验已经证明，aMCI患者脑白质不同部位均存在较广泛的改变，特别是胼胝体、额枕下束(inferior fronto-occipital fasciculus，IFOF)和后扣带束，同AD患者一样这些部位都显示出白质完整性受到破坏。这些白质束将额叶、顶叶和内侧颞叶区域相互连接，并被认为传递有助于执行控制和记忆过程的信号。因此，aMCI患者中白质的广泛变性可能会破坏功能性皮质区域之间的有效交流[12,13]。

2 25(OH)VD的代谢机制及生物学作用

2.1 25(OH)VD的代谢机制 胆钙化固醇(维生素D3)和麦角钙化固醇(维生素D2)是人体内最主要的两种维生素D形式。前者是在紫外线照射下在皮肤中产生的，后者是通过紫外线照射在多种植物和酵母中产生的[14]。经皮肤或主动摄入的维生素D与维生素D结合蛋白结合并运输至肝脏，在肝脏内经过细胞色素P450酶(CYP2R)在C-25上羟基化形成25(OH)D，然后经肾脏内在C1位置上再次被P450[5(OH)D-1α-hydroxylase;CYP27B1]羟基化，形成1,25(OH)2D[15]。维生素D是激素而不是维生素，因此25(OH)VD的作用机制与其他类固醇激素相似，通过与VDR结合发挥作用。VDR通常与类视色素X受体一起组成异质二聚体，在1,25(OH)2D存在下，该异质二聚体与维生素D反应元素结合(vitamin D response element，VDRE)，VDRE是在维生素D激活的基因转录因子上表达的，二者结合后调节维生素D靶基因的表达[16]。

2.2 维生素D的经典与非经典生物学作用 维生素D的经典作用是调节体内钙磷代谢水平，充足的维生素D对于预防佝偻病和骨软化症是必要的，几乎没有争议。关于维生素D在预防骨质疏松和骨折中的作用存在更多争议,至少部分保护可归因于维生素D相关的跌倒减少[17]。VDR还可以在体内几乎所有组织和细胞中找到，包括脑、心脏、皮肤、胰腺、乳腺、结肠和免疫细胞，因此，维生素D还具非经典的生物学作用，如角质形成细胞缺乏VDR的小鼠易患紫外线和化学诱导的皮肤癌[18]，对糖尿病患者或糖尿病前期患者进行的临床试验表明，服用维生素D有助于改善或预防糖尿病的发生[19]，VDR和CYP27B1在心肌细胞和成纤维细胞中表达，1,25(OH)2D及其类似物抑制心肌肥大的标志物，而心脏特异性缺失VDR会导致心肌肥大[20]。Nimitphong等人描述了VDR和CYP27B1都广泛存在于人脑的重要区域，包括海马、前额叶皮质、扣带回、丘脑、黑质等[21]。更重要的是，VDR基因多态性与认知能力下降[22]、帕金森病[23]和多发性硬化症有关[24]。

3 25(OH)VD对aMCI的可能影响机制

Yu和Gattoni-Celli等人研究发现经VD处理的小鼠的大脑中淀粉样斑块的数量和大小均减少。通过免疫组织化学分析显示了皮质和海马中淀粉样蛋白斑块的大小及其变化。该实验对小鼠大脑中的斑块进行了硫黄素S染色。发现与对照组相比，经VD处理的动物的皮质和海马均显示出硫黄素S染色阳性率的显著降低。虽然该实验在Aβ40和 Aβ42脑负荷方面检测结果提示实验组与对照组均降低，但发现与对照组相比，经VD处理的小鼠的脑CTFβ水平降低更明显，这可能是与维生素D介导β-分泌酶活性降低有关，因为CTFβ是β-分泌酶的裂解产物，同时还发现经VD处理的小鼠sAβPPα水平显著高于对照组，sAβPPα源自AβPPα-分泌酶的裂解，AβPPα-分泌酶与AβPPβ-分泌酶存在竞争关系，当β-分泌酶减少时，sAβPPα就会相应增加，因此更加支持了维生素D可以介导β-分泌酶活性降低这一假设[25]。还有强有力的证据表明，1,25(OH)2D通过调节神经营养因子(如神经生长因子、胶质细胞源性神经营养因子)、降低L型钙通道表达[26]和对淀粉样蛋白的吞噬和清除[27]促进神经保护，这些研究结果表明，通过适当补充维生素D3可能会干扰Aβ沉积和随后斑块形成的相关因素，从而减轻认知功能障碍的临床症状。

4 不同性别人群25(OH)VD与aMCI相关性的差异

目前不同的研究结果表明：性别差异对血清25(OH)VD水平及MCI患病率的影响还存在较大争议。血清中25(OH)D3和1,25(OH)2D3浓度在男性AD患者中不具有相关性，但是在女性AD患者中具有相关性且呈正相关，这可能是由于这些患者血清25(OH)D3合成1,25(OH)2D3受到限制，这一结果可能与女性AD的发生率高有关，因此表明补充维生素D可能对AD患者特别是女性有用[28]，但这与德国的莱比锡纵向研究[29]中的性别模式相比，结论相反，与瑞典Kungsholmen项目研究[30]结论一致。因此各个研究的发生率差异可能是由于研究设计和MCI标准实施方面的差异导致。

5 小结与展望

综上所述，本文主要探讨了aMCI亚型的研究进展，随着该领域的成熟，我们将更多地了解MCI的各种亚型，进而提升预测不同形式认知障碍的能力，而维生素D作为新型靶点开始不断地被更多人重视，因此，从临床角度来看，本次研究有助于进一步阐明理想目标人群的概况，提高正确认识及强调补充维生素D作为疾病预防途径的必要性。同时考虑到高风险因素是可以提前预防的，医师应该加强宣扬关于认知功能障碍及其预防的相关知识，例如：(1)教育患者如何通过饮食措施、锻炼、参与认知刺激活动，预防卒中来降低其MCI风险；(2)查明并减少危险因素，充分控制心血管危险因素；(3)在必要时启动非治疗性和治疗性干预措施。 这些措施具有降低MCI风险的潜力，对从MCI到痴呆的发展有直接的效益，甚至可以降低MCI的死亡率。希望随着新的治疗干预措施的出现，我们将能够对前驱认知障碍和痴呆症定制出更完美的治疗方案。