高尿酸血症对慢性肾脏病影响的研究进展

张春秀 李晶 蒋红樱

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是一种恶性进展性疾病，最终需依靠肾透析来维持生命，成为全球性重要公共卫生问题。尿酸（Uric acid，UA）是嘌呤代谢的终产物，主要经肾脏的肾小管转运蛋白排泄[1]。随着CKD 的进展，UA 排泄受阻，高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）的发病率同样呈逐渐上升趋势。高尿酸究竟是肾功能下降的原因还是结果，目前仍存在争议。有研究表明高尿酸不仅是CKD 进展的产物，同时也是促进CKD 进展的独立危险因素之一[2]。高尿酸可通过炎症、损伤内皮功能、氧化应激、激活肾素血管紧张素系统（RAS）、促纤维化等几种潜在机制损伤肾脏。

1 激活RAS 系统、炎症途径

HUA 可能通过损伤内皮功能引起肾血管病变，从而促进CKD 的发生及发展。RAS 活化被认为是UA 引起血管病变的主要原因之一。轻度的HUA 可通过不依赖尿酸盐晶体机制刺激大鼠RAS 系统并抑制神经元NO 合酶，降低NO 生物利用度，从而引起大鼠高血压和肾损伤[3]。另一项研究表明UA 通过激活有丝分裂原、活化蛋白激酶的途径来激活RAS系统和减少NO 合成，从而促进内皮功能障碍[4]，造成肾血管病变。炎症是CKD 进展中必不可少的驱动因素之一，HUA 在临床上可通过炎症增加肾脏损伤的风险。RAS 系统的激活意味着血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的增多，AngⅡ可调节肾小管细胞的免疫和炎症反应。Yang 等[5]实验表明UA 可上调炎症介质、增强单核细胞与内皮细胞的黏附以促进血管炎症。Milanesi 等[6]通过人肾小管细胞模型表明了AngⅡ和UA 以相加的方式通过与由肾近端小管细胞表达的Toll 样受体（TLR4）相互作用诱导肾小管炎症损伤。此外，既往研究也表明HUA 小鼠的肾脏有大量炎性巨噬细胞和T 细胞的浸润，伴随大量炎性生物标志物的激活，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子kappa-B 和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）[7]。另一项研究表明HUA 可通过激活巨噬细胞中的NLRP3 炎性小体，促进肾近端小管趋化因子信号传导；以及通过巨噬细胞和近端小管细胞间的交互作用促进糖尿病肾病的进展[8]。因此，UA 可能通过激活RAS 系统、炎症作用促进CKD 的发生发展。

2 促纤维化途径

肾小管间质纤维化是各种肾脏疾病的共同特征，与CKD 进展相关。在HUA 大鼠模型研究中，可溶性UA 引起炎症，进而引起肾小管损伤和间质纤维化，最终导致高尿酸血症性肾病[9，10]。同样，在人的肾脏活检中，UA 引起的血管病变，导致肾小管间质区血供减少出现缺血性损伤。血UA 水平与肾间质性炎症、纤维化和管状萎缩呈正相关，而与晶体沉积无关，这表明可溶性UA 是造成肾小管间质损害的主要原因[11，12]。研究还表明HUA 与肾小管纤维化发展之前的肾小管细胞的表型转化显著相关，如E-钙粘着蛋白（E-cad）表达的降低及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达的升高，而别嘌醇显著抑制了UA 诱导E-cad 表达及α-SMA 的变化，从而改善了肾纤维化[12]。此外，通过对UA 诱导肾损伤模型的小鼠使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂后小鼠肾损伤减轻[13]。由此可见，UA 可加重肾小管间质纤维化，促进CKD 的发生发展。

3 肾小动脉损伤途径

HUA 与肾小动脉透明质化相关，从而导致肾脏损伤。Mazzali 等[9]在动物模型中表明UA 加重钙调神经磷酸酶抑制剂的毒性，出现严重的小动脉透明化。一项对393 例活体肾脏捐献者进行了“零时间”肾脏活检的研究发现，总共158 例（40.2%）患者发生了小动脉透明化，148 例（37.6%）患者出现了小动脉壁增厚，UA 与小动脉壁增厚没有相关性，而将UA 纳入具有常规动脉粥样硬化因素的预测模型中时，两者呈明显的相关性[14]。另一项基于肾脏活检的临床病理研究表明肾小动脉硬化在早期以小动脉透明化为特征，在晚期以小动脉壁增厚为特征[15]。UA 升高提示血管平滑肌细胞增殖和氧化应激传入小动脉的血管功能障碍导致肾脏缺氧[16]。研究表明肾小动脉透明质化可导致肾自体调节功能受损和肾小球高血压，从而导致肾小球损伤[17]，因此这种自动调节受损被认为是CKD 进展的机制之一。与此一致的IgA 肾病队列研究中，肾小动脉透明质化与肾存活率低有关[18]。另一项通过对167例接受肾脏活检的CKD 患者小动脉半定量分级评估小动脉参数，发现HUA 可能与CKD 患者的肾小动脉损害有关[19]。但是CKD 本身是动脉硬化的既定危险因素[20]，而原发病的残留效应可能影响了研究的结果，因此，Matsukuma 等[14]的研究提供了支持性证据，表明即使在没有CKD 的个体中，高血尿酸也是小动脉透明化的危险因素。这些发现表明，UA 可通过肾小动脉透明质酸化引起肾小动脉损伤，从而引起CKD 的发生发展。

4 氧化应激途径

氧化剂（如活性氧）的积累会导致DNA、蛋白质、碳水化合物和脂质的氧化、细胞凋亡和器官功能障碍。活性氧已被证明参与了肾脏疾病的发病机制，并可能作为第二信使调节各种细胞内信号转导转录因子，导致炎症、凋亡、纤维化和细胞增殖[6]。在CKD 中氧化应激（OS）与炎症是紧密相连，两者互为因果[21]。炎症触发活性氧的形成，UA 可能通过其促炎作用诱发OS[9，22]。动物模型实验显示，HUA 大鼠出现过度OS，随后肾脏线粒体完整性和血管系统受损[23]。Yang 等[24]通过复制尿酸性肾病大鼠模型发现HUA 组和还原型谷胱甘肽（GSH）组中，随着复制周期的增加，24h 尿蛋白、血清肌酐（Cr）和血尿酸逐渐增加，与对照组相比显著增加。与对照组相比，HUA 组氧化应激指标增加及线粒体中凋亡蛋白显著表达且肾小管上皮细胞大量凋亡。与此结果一致的是，另一项研究表明UA 通过刺激氧化应激反应干扰大鼠肾小管上皮细胞并导致其凋亡，且可能影响线粒体的结构和功能[25]。而HUA 引起肾小管上皮细胞凋亡的机制可能是UA通过上调肾小管细胞系NADPH 氧化酶4（Nox4）的表达，促进活性氧诱导肾小管细胞凋亡[6]。此外，UA 还能消除人体血管光滑细胞中抗氧化剂NO 的释放。Sanchez-Lozada 等[26]发现实验性HUA 在大鼠体内引发了自由基的积累。上述研究均表明，UA 可通过氧化应激途径致使肾脏损伤。

5 UA 在CKD 进展中的作用

研究表明在肾功能正常的受试者中，HUA 是CKD 发病的独立危险因素[27]。在伴有血脂异常的CKD 患者中，HUA 是CKD 进展的独立危险因素[28]。上述研究均表明HUA 不仅能导致CKD 患者肾小球滤过率下降，而且是其促发危险因素之一，通过多种分子致病机制引起CKD 的进展。CKD 炎症状态下的病理生理机制是复杂的，涉及到细胞对损伤的反应，导致促炎和促纤维化信号的持续激活[29，30]。CKD 小鼠模型显示UA 参与了这些病理生理过程。在残肾模型中，与正常血源性大鼠相比，HUA 大鼠的血压和蛋白尿在组织学上与更大的肾小球硬化、间质纤维化和血管病变相关[31，32]。且UA 参与了CKD 早期氧化应激，微炎症状态和脂质代谢异常的形成，在CKD 早期引起内皮功能障碍，通过加强CKD 早期UA 水平的控制，可以改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化进程并改善CKD 患者的生活质量[33，34]。因此，无症状高尿酸可能是通过多种分子致病机制引起CKD 发生及进展，具体作用机制有待进一步研究。

6 小结

UA 是人类健康的双刃剑，根据周围环境的不同，UA 具有抗氧化和促氧化的特性。目前关于UA对肾脏疾病作用的了解来自于动物实验研究，这些研究表明UA 经炎症、损伤内皮功能、氧化应激、激活RAS、促纤维化等途径损伤肾脏。需要进一步研究以阐明高血尿酸水平与CKD 进展之间的关联及UA 诱发CKD 进展的临界值。