肥胖相关认知障碍发病机制研究进展

冷慧层 刘璇 尹榕

超重和肥胖已成为日益严重的全球性健康问题，预计到2030年，超重和肥胖的成年人将分别达到13.5亿和5.73亿[1]。肥胖的发生除增加糖尿病、心血管疾病、中风及某些癌症的患病风险，也与认知障碍的发生密切相关。临床和实验证据表明，肥胖和高脂饮食（High fat diet，HFD)与学习、记忆和执行功能缺陷以及潜在的脑萎缩相关[2]。此外，中年肥胖也会增加晚年患痴呆症的风险，在控制各种心血管危险因素后，肥胖仍为阿尔兹海默症（AD）和某些血管性痴呆(VD)的病因之一[3]。肥胖是认知障碍的一个常见危险因素，而认知障碍的发生也会使暴饮暴食和肥胖的易感性增加[4]。因此，研究肥胖与认知障碍之间的关系，并进一步阐明肥胖相关认知障碍的发病机制，对于认知障碍早期预防、诊断及治疗具有重要意义。现从炎症、血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）破坏、胰岛素抵抗、肠道菌群失调以及肥胖对大脑的影响等方面对肥胖相关认知障碍的发病机制进行综述。

1 肥胖与炎症

肥胖与全身低度炎症有关，肥胖患者往往表现出脂肪组织和肠道微生物引起的低级别全身炎症，以及对免疫介导的疾病的易感性增加[2]。炎症反应在认知障碍中发挥重要作用,炎性因子可通过影响神经突触重塑和神经元功能对认知产生影响[5]。研究发现，在老年肥胖者体内白色脂肪组织中促炎因子、白细胞介素、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等升高并与认知障碍相关[6]。肥胖会导致肠道通透性增加，从而导致肠道革兰氏阳性细菌的脂多糖(LPS)循环水平升高，升高的LPS可能通过激活脂肪细胞中的模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)，如Toll样受体4（TLR4)而启动炎症级联反应[7]。此外，游离脂肪酸可通过衔接蛋白胎球蛋白A间接与TLR4和TLR2结合，从而促进炎症，导致核因子κB（NF-κB）和c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）活化。一旦激活，这些途径可增加脂肪细胞或肝细胞的单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)等趋化因子的合成和分泌，导致促炎巨噬细胞的浸润[8]。全身炎症和过量的游离脂肪酸还可能通过启动一系列促炎细胞因子和前列腺素而促进中枢炎症，并通过增加BBB通透性使外周细胞因子和免疫细胞进入脑内[5]。

临床研究表明，肥胖受试者的外周炎症状态与认知功能下降或情绪症状呈正相关，并且经手术治疗后的体重减轻与外周血炎症减少和情绪状态显著改善相关[2]。此外，动物肥胖模型研究也表明，炎症极易损伤学习和记忆形成的重要区域—海马结构。Jeon等[9]在给予实验小鼠20周高脂喂养后发现，海马区域的TNF-α和小胶质细胞标记物离子钙结合衔接分子1(Iba1)水平升高。同样，长期(22周)高脂喂养后，Puig等[10]发现海马星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和AD病理标志物淀粉样前体蛋白(APP）均升高。另外，炎症与氧化应激密切相关。研究发现脑氧化应激与高脂饮食喂养后的星形胶质细胞激活、脑促炎细胞因子的产生和认知障碍有关[5]。因此，肥胖导致的全身和中枢炎症，可能通过多种机制影响脑内突触和神经元的功能，最终导致肥胖患者认知功能的变化。

2 肥胖与BBB破坏

BBB是由人脑微血管内皮细胞、基底膜、周细胞和星型胶质细胞的末端共同构成的一种微血管结构，对维持大脑稳态至关重要。肥胖和慢性高脂饮食可通过影响BBB的结构和功能，对认知功能产生影响。在HFD诱导的大鼠模型中，Davidson等[11]发现BBB通透性增加以及海马依赖性认知障碍；与抗肥胖的动物相比，易肥胖的大鼠更容易引起西方饮食(Western diet，WD)诱导的BBB损伤和认知障碍，且BBB损伤和记忆损害的严重程度取决于肥胖易感性和WD暴露的持续时间。

紧密连接(Tight junction，TJ)蛋白是内皮细胞的重要组成部分，也是BBB的结构与基础。研究发现，肥胖型糖尿病小鼠会引起TJ蛋白（ZO-1、Claudin-12）丢失，并可下调BBB的细胞骨架蛋白[13]。使用托吡酯药物治疗可改善TJ蛋白的表达，恢复BBB完整性[12]。因此,TJ蛋白的破坏为肥胖影响BBB功能的原因之一。另一方面，小胶质细胞的激活将会降低突触可塑性，并直接影响大脑的长时程增强(Long-term potentiation, LTP)，从而导致认知障碍[13]。BBB损伤后血清源性物质渗入海马间隙可导致小胶质细胞激活。HFD诱导的肥胖可导致树突棘减少以及前额叶皮层内小胶质细胞形态改变，并出现前额叶皮层依赖的认知任务缺陷[14]。Cope等[15]也证实肥胖激活的小胶质细胞可消耗海马体中其他功能的突触进而对认知产生影响。

3 肥胖与胰岛素抵抗/高胰岛素血症

胰岛素抵抗是肥胖、2型糖尿病和认知障碍的神经病理过程的共同特征。胰岛素抵抗发生后，机体为了恢复正常血糖水平，刺激胰腺代偿性地超负荷分泌胰岛素继而产生高胰岛素血症。与胰岛素抵抗相关的中枢胰岛素信号受损及胰岛素穿过BBB转运障碍，为肥胖相关认知障碍的潜在机制。目前认为肥胖相关的慢性炎症与胰岛素抵抗有关，促炎细胞因子通过干扰胰岛素信号，导致肝脏和脂肪组织的胰岛素抵抗[16]。中枢胰岛素信号对突触可塑性、神经元存活、学习和记忆有重要意义。研究发现，饮食诱导的肥胖导致高胰岛素血症，并与中枢神经系统胰岛素信号受损有关[17]。此外，BBB完整性降低与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗会改变磷酸肌醇3-激酶(PI3K）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号通路，导致NO产生减少、内皮功能障碍，最终影响BBB功能[18]。而长期的外周高胰岛素血症也会降低BBB上的胰岛素受体，从而减少脑内胰岛素的转运[19]。

此外，胰岛素通过影响β淀粉样蛋白负荷和突触可塑性直接影响AD的神经病理学和行为特征，而突触可塑性是记忆形成的基础[20]。Vandal等[21]在对胰岛素抵抗小鼠模型HFD中发现，给予胰岛素治疗可通过改变β淀粉样蛋白的产生或清除作用逆转肥胖小鼠脑内可溶性β水平对记忆的有害影响。另外，胰岛素抵抗引起的血糖波动、能量缺乏以及胰岛素信号受损导致线粒体结构和功能障碍，产生氧化应激，释放大量活性氧，海马内持续的氧化应激会导致神经发生减少[22]。并且HFD导致的中枢炎症、氧化应激和胰岛素抵抗往往伴随着脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）的减少，而BDNF在介导突触可塑性和神经元再生能力中至关重要[23]。

4 肥胖与肠道菌群失调

肠道微生物稳态促进大脑发育和认知功能。肥胖引起的肠道微生物菌群变化可能在认知障碍的发展中起作用[24]。厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）是肠道中最主要的两种菌群，占所有系统菌属类型的90%。与体型消瘦者相比，肥胖个体的菌群多样性减少，且肠道厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）升高与更严重的肥胖及痴呆密切相关[25，26]。此外，肠道菌群成员与认知能力和特定脑区体积有关，近期研究发现厚壁菌门与左海马体积(言语和学习记忆)呈正相关，而拟杆菌门与左海马及右额下眼眶体积（工作记忆）呈负相关；并证实肥胖会通过影响肠道微生物的组成及芳香族氨基酸的代谢对记忆能力产生影响[24]。

肥胖引起的肠道菌群失调对认知功能的影响可能有以下几个方面：①影响BBB的完整性或血管结构。HFD诱导的肥胖模型显示肠道微生物菌群失调和认知障碍，也显示TJ蛋白减少[27]。具有肥胖型肠道微生物菌群的正常体重小鼠可出现BBB功能障碍、脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）降低和认知能力的恶化[28]。②影响胃肠屏障的通透性。在饮食诱导的肥胖小鼠中，肥胖与肠道通透性增加有关，肠道菌群可通过肠-脑轴进而影响宿主的认知功能[29]。③影响短链脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)的生成。肠道微生物通过膳食纤维发酵产生SCFAs。肥胖时SCFAs水平升高并可影响神经递质及其前体的产生[30]。然而Braniste等[31]发现SCFAs可增强无菌成年小鼠大脑前额叶皮层和海马中TJ蛋白的表达，肠道微生物失衡可能减少SCFAs产生进而导致BBB中TJ蛋白减少，影响BBB通透性。④影响胰岛素敏感性。Davari等[32]在链霉素糖尿病模型大鼠中发现，益生菌治疗可使空间记忆缺陷正常化并改善海马LTP，提示肠道菌群可以改善胰岛素分泌减少导致的认知障碍。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）信号通路在促进海马神经可塑性、改善记忆功能中发挥着重要作用。肠道共生菌产生的SCFAs（如丁酸盐）作用于G蛋白偶联受体，刺激GLP-1分泌而增强胰岛素敏感性和认知功能[33]。Hwang等[34]发现，抗生素可降低小鼠肠道中的F/B比值，并通过GLP-1信号通路减轻胰岛肥大，改善胰岛素功能和葡萄糖耐量。

5 肥胖对大脑的影响

认知能力和脑萎缩的标志，如脑容量和海马体积，是认知衰退和痴呆的强大预测因子。脑成像研究表明，肥胖可影响大脑结构，体质指数（BMI）的增加与颞叶、额叶和枕叶皮质、海马、丘脑和中脑的灰质萎缩以及整个大脑白质完整性的降低有关[35]。成年早期肥胖患者中发现脑干和间脑的体积减小，左侧额上皮层和右侧内侧眶额皮层的皮质厚度也较低[36]。也有研究表明，BMI越高者其整体脑容量和灰质体积越小，额叶和顶叶皮质的神经活性也越低[37]，而中年时期较高的BMI会导致神经元和髓鞘活力下降，并可能与大脑可塑性异常改变有关[38]。除了影响大脑结构变化，神经成像研究还显示肥胖使脑的功能活动发生了改变。BMI升高的健康成年人前额皮质的局部血流量减少[39]。并且Cheke等[40]指出与情景记忆相关皮层区域(海马体、角回和背外侧前额叶皮层)的功能活动显著降低与肥胖和胰岛素抵抗有关。因此，肥胖可能是大脑结构发生有害变化的原因，肥胖个体区域脑容量减少、神经元丢失及脑功能活动改变可能为肥胖个体与认知障碍之间的关系提供了一些解释。

随着人类预期寿命的延长以及肥胖症和相关代谢紊乱疾病患病率的增加，认知障碍的发生率也日益增加。然而目前关于认知障碍的诊断及治疗仍不完善，肥胖影响认知功能，但其相关发病机制复杂，尚未完全阐明。本研究从肥胖导致的炎症、BBB损伤、胰岛素抵抗、肠道菌群失调以及肥胖对大脑结构和功能的影响方面阐述了相关机制，然而这些机制并不是独立存在的,而是互相调控、互相影响，共同对大脑认知产生影响。今后仍需深入研究其发病机制，为临床上肥胖相关认知障碍治疗提供更为全面的理论基础和可能的分子靶点。