糖尿病患者的血脂管理

周嘉强

糖尿病是心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的独立危险因素，糖尿病患者发生CVD的风险增加2～4倍。糖尿病患者中血脂异常很常见，血脂异常往往会加重糖尿病患者CVD风险。而降脂治疗可以显著降低糖尿病患者的CVD风险。本文就糖尿病患者的血脂谱特点、血脂异常的管理现状、权威指南推荐的血脂管理目标值以及治疗手段作一述评。

1 糖尿病患者血脂异常的特点

糖尿病患者的血脂异常主要表现为TG、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和游离脂肪酸水平升高，HDL-C水平降低，TC和LDL-C水平正常或轻度升高，但小而密LDL-C水平升高，富含TG脂蛋白的载脂蛋白（apo）B100和apoB48水平升高[1]。除了脂质数量和性质异常外，还包括脂蛋白代谢动力学异常，如VLDL1生成增加，VLDL分解代谢减慢，HDL分解代谢加快[2]。糖尿病患者发生血脂异常的主要原因是由于胰岛素作用不足、胰岛素抵抗等因素导致VLDL、TG的产生过多和清除缺陷。

2 糖尿病患者血脂管理的现状

血脂异常在普通人群中较常见，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%[3]。糖尿病患者中血脂异常发生率更高。一项纳入4 807例40～75岁2型糖尿病患者的多中心研究显示，67.1%的患者存在血脂异常，而这些患者的知晓率为68.7%，治疗率为55.9%；在接受降脂治疗的患者中，39.4%LDL-C水平低于2.6 mmol/L；在既往有CVD的患者中，只有15.3%达到 LDL-C水平 1.8 mmol/L的目标值[4]。CCMR-3B研究调查了全国25 817例门诊治疗的2型糖尿病患者，发现42%的患者合并血脂异常，其中仅55%接受了调脂治疗；接受治疗的患者TC、TG、LDL-C和 HDL-C的达标率分别为36.1%、46.6%、42.9%和71.9%，4项指标均达标的患者比例仅为12%，这一研究反应了当前我国2型糖尿病患者血脂异常及管理现状[5]。美国SEARCH研究显示在血糖控制不佳的青少年2型糖尿病患者中，TC、LDL-C、TG水平升高的比例分别是65%、43%和40%，却很少有患者接受降脂治疗[6]。1型糖尿病患者中血脂异常同样常见，在年轻成年1型糖尿病患者中有64%合并血脂异常（超过指南推荐的目标值），以LDL-C升高为主，血脂异常与血糖控制不佳相关，在所有符合他汀类药物治疗标准的患者中只有42%接受了药物治疗[7]。因此，糖尿病患者的血脂控制现状令人担忧，亟需规范管理。

3 糖尿病患者血脂管理的目标

糖尿病是CVD重要危险因素，糖尿病患者通常存在多个CVD危险因素，包括高血糖、高血压、肾病、吸烟以及血脂异常等，因而很难对每个危险因素在总体CVD危险因素中所占的比例进行区分，但是在英国前瞻性糖尿病研究的一项危险因素分析中，LDL-C是CVD的最强预测因子[8]，临床试验证实降低LDL-C水平比治疗其他危险因素能更大程度地降低CVD风险[9]。近年研究发现LDL-C水平下降越大，CVD风险降低就越明显，这种益处取决于LDL-C的绝对降低和基线动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）风险[9]。因此，LDL-C 是糖尿病患者降脂治疗的首要目标。随着新证据不断涌现，“LDL-C低一些更好”的观点逐渐被学者们所接受。近两年新指南普遍更新了LDL-C目标值，但是不同指南之间仍略有不同。糖尿病患者血脂管理的次要目标是非HDL-C（即TC减去HDL-C）水平达标，非HDL-C包含所有致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中的胆固醇，更能反映CVD的风险情况，其目标值是LDL-C目标值+0.8 mmol/L；血脂管理的其他目标是TG＜1.7 mmol/L；但若他汀治疗前TG＞5.6 mmol/L，首选降TG药物（如贝特类或高纯度鱼油），以减少发生急性胰腺炎的风险。

2020版中国2型糖尿病防治指南建议按ASCVD风险等级分为极高危和高危，LDL-C的目标值分别是＜1.8 mmol/L和＜2.6 mmol/L，起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况调整剂量，若胆固醇水平不能达标，可联合使用依折麦布；对于极高危患者，若他汀联合依折麦布治疗4～6周仍不达标，可加用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂；如果现有调脂药物规范治疗3个月后，LDL-C仍不能降至所需目标值，则可考虑将LDL-C降低50%以上作为替代目标；LDL-C达标后，若TG仍高，可在他汀基础上加用降低TG药物（如贝特类）[10]。

2020年12月美国内分泌学会发布了内分泌疾病患者血脂管理的临床实践指南，该指南指出，对于伴有其他心血管危险因素的2型糖尿病患者，治疗目标是LDL-C＜1.8 mmol/L，治疗方式为他汀类药物联合生活方式改变，其中伴有ASCVD、ASCVD危险因素或风险增强因素的患者，应采用高强度的他汀治疗；对于合并ASCVD或多重危险因素的2型糖尿病患者LDL-C目标值＜1.4 mmol/L；对于伴有2种危险因素或风险增强因素的2型糖尿病患者，LDL-C经他汀类药物治疗达标后，TG仍＞1.7 mmol/L，加用二十碳五烯酸乙酯，以降低CVD风险，无法使用二十碳五烯酸乙酯者可以考虑使用非诺贝特等贝特类药物；对于伴有1～4期慢性肾病的2型糖尿病患者，无论CVD风险如何，建议他汀类药物治疗；对于伴有糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者，建议他汀类药物联合贝特类药物，以减少视网膜病变的进展。对于1型糖尿病患者的血脂管理，该指南建议伴有以下情况者，无论CVD风险如何，建议启动他汀类药物治疗，以降低 CVD风险：（1）年龄≥40岁，或糖尿病病程＞20年；（2）已有微血管并发症；（3）合并 1～4期慢性肾病；（4）肥胖或高 TG和低HLD-C 患者[9]。

2020年美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学学院关于血脂异常管理和心血管疾病预防的共识声明中建议根据ASCVD风险分层制定个体化血脂控制目标，极高危（糖尿病合并明确ASCVD）患者，LDL-C＜1.4 mmol/L；很高危（糖尿病合并1个以上主要CVD危险因素）患者，LDL-C＜1.8 mmol/L；高危（糖尿病不合并其他危险因素）患者，LDL-C＜2.6 mmol/L[11]。

2021年美国糖尿病学会糖尿病医学诊疗标准有关血脂管理作如下建议，分别进行一级和二级预防，对于40～75岁无ASCVD的糖尿病患者，除生活方式治疗外，还应使用中等强度的他汀类药物治疗；对于20～39岁且伴有其他ASCVD危险因素的糖尿病患者，除了生活方式治疗外，建议启动他汀类药物治疗；对于高风险糖尿病患者，尤其是具有多种ASCVD危险因素或年龄在50～70岁的患者，建议采用高强度他汀类药物治疗；对于10年ASCVD风险在20%以上的糖尿病患者，建议在最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上增加依折麦布，使LDL-C水平下降50%以上；对于所有年龄段的糖尿病和ASCVD患者，应在生活方式治疗基础上加用高强度他汀类药物治疗，其中危险分层极高危患者，如果使用最大耐受剂量他汀类药物后LDL-C≥1.8 mmol/L，建议增加其他降低LDL药物（如依折麦布或PCSK9抑制剂）；年龄＞75岁，已经接受他汀类药物治疗的糖尿病患者，建议继续他汀类药物治疗，未接受他汀类药物治疗的糖尿病患者，在评估潜在的获益和风险后，可以考虑开始他汀类药物治疗[12]。

2021年欧洲心血管学会心血管疾病预防临床实践指南对胆固醇的管理提出了更为积极且严格的推荐建议，极高危（合并ASCVD或其他严重靶器官损害）的2型糖尿病患者，应强化降胆固醇治疗，推荐将LDL-C较基线水平降低50%以上且LDL-C达到＜1.4 mmol/L；CVD风险高危的年龄＞40岁的2型糖尿病患者应将LDL-C降低50%以上且LDL-C＜1.8 mmol/L；年龄≤40岁，合并靶器官损害和（或）LDL-C＞2.6 mmol/L的1型或2型糖尿病患者，可考虑使用他汀类药物治疗[13]。

2021年国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心发布糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识，建议按ASCVD危险分为极高危、高危和中危，LDL-C控制目标与欧洲心血管学会推荐的目标值相同，但同时强调非HDL-C水平达标[14]。

4 糖尿病患者血脂管理的手段

所有糖尿病合并血脂异常患者均应进行生活方式干预，并贯穿糖尿病治疗的全过程。生活方式干预包括饮食结构调整，如减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、控制碳水化合物的摄入量、适当增加可溶性膳食纤维等；降低体重；规律运动，每周150～300 min中等强度体力活动；改善睡眠质量，每晚6～8 h睡眠时间；戒烟等。

糖尿病患者接受降糖治疗后血脂异常会得到部分改善。起始胰岛素治疗能导致TG下降；二甲双胍也能降低TG，和轻微改善HDL-C；胰高血糖素样肽-1受体激动剂和噻唑烷二酮类药物可以改善脂质谱；钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可能轻微升高LDL-C水平；磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂、α-糖苷酶抑制剂通常对血脂无影响[9]。

目前糖尿病患者常用的调脂药物包括：他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、贝特类药物等。

4.1 他汀类药物 他汀类药物也称羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，从而阻断胆固醇的生成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL分解代谢，还可抑制VLDL的合成。他汀类药物是具有充分随机对照研究证据能够显著改善患者预后的调脂药物。对于绝大多数2型糖尿病患者，中等强度他汀类药物治疗可使LDL-C水平降低30%～50%[9]。国家糖尿病和代谢紊乱研究表明，中国居民的平均LDLC水平为2.68 mmol/L，明显低于欧美国家[15]。因此，大多数中国患者经过中等强度他汀类药物治疗即可使LDL-C达标。此外，中国患者对于高强度他汀类药物治疗的耐受性较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美患者[16]。因此，推荐中等强度他汀类药物起始治疗是适于我国多数糖尿病合并血脂异常的患者。

他汀类药物总体耐受性良好，不良反应多见于接受大剂量他汀类药物治疗者[17]。他汀类药物引起的肝功能受损主要表现为转氨酶升高，呈剂量依赖性。当血清ALT或AST升高小于正常值上限的2.5倍时，总胆红素正常，可观察，无需调整剂量；当血清ALT或AST升高到正常值上限2.5～3.0倍时，可减量；当血清ALT或AST升高超过正常值上限3倍以上时，应停药；失代偿肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀治疗的禁忌证。他汀类药物相关的肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。横纹肌溶解很罕见，一旦发生，必须停止他汀类药物治疗，必要时住院进行静脉内水化治疗。影响他汀相关肌病的因素：女性，年龄＞65岁，身体瘦弱，个人或家族肌病史，控制不良的甲状腺功能减退症，维生素D不足，使用能提高他汀类药物和（或）其活性代谢物水平的药物[13]。

4.2 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 胆固醇吸收抑制剂依折麦布可通过抑制小肠上段的尼曼匹克C1样蛋白1活性，降低LDL-C水平约20%。IMPROVE-IT研究显示，依折麦布联合他汀治疗可以进一步降低主要CVD终点事件风险，且安全性良好，该试验纳入了18 144例急性冠脉综合征患者，其中4 933例（27.2%）患者患有糖尿病，在他汀类药物治疗的基础上，使用依折麦布将LDL-C水平从1.8 mmol/L降低到1.4 mmol/L 7年，约减少7%主要不良心血管事件；亚组分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的获益更显著[18-19]。目前多数指南建议依折麦布作为他汀类药物不耐受或他汀类药物单药治疗LDL-C不达标时的二线用药。

4.3 PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂是一类新型的降胆固醇药物，通过阻断PSCK9与LDL受体结合，使LDL受体的降解减少，增加LDL受体在肝细胞表面与LDL结合的机会，从而增加LDL的清除速度，降低LDL-C水平。FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究分别在他汀类药物最大耐受剂量基础上加用PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab，在高危ASCVD患者中平均下降LDL-C水平36%到59%，显著降低主要不良心血管事件，并与全因死亡风险下降相关，且安全性和耐受性良好[20-21]。

4.4 贝特类药物 贝特类药物亦称苯氧芳酸类药物，通过激动过氧化物酶增生体活化受体α，增加脂蛋白脂酶和载脂蛋白AⅠ和载脂蛋白AⅡ的表达，发挥降低TG水平、升高HDL-C水平的作用。经过中等强度的他汀类药物治疗后非HDL-C仍不达标者，特别是TG≥2.3 mmol/L者，可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物，如非诺贝特、苯扎贝特或高纯度鱼油[10]。此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝转氨酶升高和肌病，联合使用他汀类和贝特类药物有可能会增加肌病发生的风险。因此在老年、严重肝肾疾病、甲状腺功能减退等特殊情况者，应慎用他汀类联合贝特类药物，并严密监测和随访，一旦出现异常，及时停药。

5 小结与展望

越来越多证据表明他汀类药物治疗可以减少不良心血管事件风险，他汀类药物基础上加用依折麦布或PCSK9抑制剂可以进一步降低LDL-C水平，减少不良心血管事件。但是新型降脂药在中国人群中心血管获益的证据还不多，中国人群对大剂量他汀类药物的耐受性较差，因此，对于糖尿病合并血脂异常患者建议起始中等强度他汀类药物治疗，应根据个体化LDL-C目标值调整药物剂量和治疗方案。随着新型降脂药在中国人群中的数据不断增多以及价格的下调，他汀类药物基础上联合依折麦布和（或）PCSK9抑制剂的降脂方案在糖尿病患者血脂管理中将越来越普遍。