医源性血管损伤机制和应对措施的研究进展

2021-01-02任立志孙睿

中国心血管杂志 2021年1期

任立志孙睿

030001 太原，山西医科大学口腔医学院口腔医院口腔颌面外科(任立志)；030012 太原，山西医科大学附属省人民医院口腔颌面外科(孙睿)

血管损伤与内皮细胞的功能受损、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的收缩与舒张、生长与凋亡、迁移、衰老、钙化、细胞外基质的产生与降解以及炎症均有关系[1]。随着普通外科、神经外科、骨科等开放性手术技术、动脉造影和腔内技术的不断发展，医源性血管损伤(iatrogenic vascular injuries，IVIs)的发病率也随之增加[2]，这也是我们临床医生持续关注的问题。IVIs包括外科手术引起的、腔内治疗引起的、放射治疗引起的和药物注射引起的血管损伤[3-4]。严重的IVIs甚至可以危及患者生命，因此本文将对IVIs的发病机制以及应对措施进行综述，旨在为临床提供依据，尽量避免或减轻对血管造成医源性的损伤。

1 外科手术与血管损伤

1.1 血管损伤的原因

外科手术中的血管损伤大多与肿瘤和创伤相关，均属于机械性的刺激。主要原因有三个：(1)手术过程中因技术原因造成的失误。即使是经验丰富的外科医生，术前对患者的基本情况和手术风险已进行充分评估，将失误的可能降到最低，也还时有发生；(2)认知的错误。简单或熟练的外科操作是在无意识下进行的，如外科手术中常用的打结技术。但一个不熟悉的操作，则是在高度集中思考下完成的。计划是正确的，但行动执行不正确叫失误；行动是正确的，但它是不正确的计划叫错误[5]；(3)患者因素。每一位患者的全身情况各不相同，这均会影响外科医生的操作表现以及患者的术后恢复[6-7]。

1.2 血管损伤的类型

动、静脉在手术过程中都有可能受到意外的损伤，从轻微到严重是一个连续的过程。最轻微的是血管的孔状出血点，损伤范围较小；其次最常见的是血管的撕裂损伤，往往发生在剧烈的解剖动作过程中；最严重的为血管断裂，伴随大量出血，在修复过程中，对于经验丰富的外科医生无疑也是一项挑战。

1.3 血管损伤的处理

首先，需要医生沉着冷静地明确出血点，找到出血部位。血管损伤出血后很快充满整个术野，要时刻保持术野的清晰。对于较小的出血点，可以使用电凝止血的方法来完成止血。当无法确定出血部位又不危及生命时，可采用压迫止血的方法。对于血管断裂，大量出血时，如无须修复可将断裂的血管结扎，若损伤的为知名动脉，需要进行断端修复时，可使用止血钳钳夹止血后进行血管吻合，当然还要注意的是止血钳的合理使用，避免对血管的二次损伤。

2 腔内治疗与血管损伤

最早期的血管腔内技术仅仅提供一些诊断信息，如确定动脉粥样硬化的阻塞部位、动脉瘤的退变过程等，而对这些病变的治疗依旧采用外科手术方式。不过，随着过去三十年的技术革新，现在很多病变已可通过微创的腔内手术进行治疗，如球囊扩张血管成形技术以及血管支架技术。与此同时，球囊扩张和支架置入使血管内膜的完整性受到破坏，导致血小板活化，颗粒物质释放，引起血小板聚集和血栓形成；同时还可引起炎症反应，导致VSMC增殖，引起再狭窄[8]。此外，血管腔内治疗在急性缺血性脑卒中患者已被证实是安全有效的。然而，早期再闭塞是血管腔内治疗术后不可避免的并发症。2019年，Guo等[9]对1 251例接受血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者早期抗血小板治疗的安全性和有效性进行系统性分析，结果表明早期抗血小板治疗对急性缺血性脑卒中患者可能是安全的。

2.1 血管损伤的机制

内皮细胞膜表面的酪氨酸激酶受体一旦被激活，就会引发一系列酪氨酸磷酸化，从而形成一个连接受体和Ras蛋白的三元复合物。活性的Ras与丝氨酸蛋白激酶Raf结合后，激活丝裂原活化蛋白激酶激酶。一系列的级联反应导致核转录因子的激活。与此同时，跨膜受体与激素结合引起异三聚体G蛋白级联反应，与三磷酸鸟苷结合激活腺苷酸环化酶，从而增加环磷酸腺苷的产量。后者与四聚体酶蛋白激酶A结合，通过释放活性催化亚基来解离酶，使细胞质中的几种底物磷酸化。一小部分活性催化亚基迁移到细胞核，抑制或刺激细胞生长[10]。

最近的研究表明，血小板可通过微小RNA(microRNAs，miRNAs)介导邻近组织的炎症反应。血小板是一种蛋白质合成水平相对较低的无核细胞，但却富含多样的miRNAs[11]。当内膜受损时，血小板被激活，形成血栓，并释放凝血酶、二磷酸腺苷、血小板源性生长因子、血管性血友病因子、血栓素A2等促进血管修复的因子[12]。它们还释放含有miRNAs的微粒，这些微粒被内皮细胞吸收，并对受体细胞的蛋白表达产生各种影响。血小板被VSMCs吸收并裂解，将miRNAs释放到VSMCs的细胞质中，特别是miR-223、-143和-145，减少血小板源性生长因子受体β、Krüppel样因子5和4表达，从而抑制VSMCs去分化、过度修复[13-14]。

2.2 腔内治疗所致血管损伤的应对措施

促进腔内治疗后受损内皮的修复措施主要包括药物治疗、支架改进以及细胞治疗等。2018年，席亚东等[15]已对修复措施进行综述，以下介绍最新进展。

2.2.1 脂联素脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的蛋白质，有研究发现，脂联素可以减少肿瘤坏死因子α和细胞间粘附分子1的表达[16-17]；同时，脂联素还能抑制受单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)、核因子κB信号通路调控的单核细胞微粒子诱导的内皮细胞活化[18]。研究证实，脂联素具有抑制炎症、促进受损内皮细胞愈合、维持VSMCs收缩表型的潜力。因此，未来重组脂联素可能在治疗和预防再狭窄中发挥有益作用[19]。

2.2.2 RhoA抑制剂洗脱支架在Rho家族中，越来越多的证据表明RhoA与血管病变有关。当血管内置入支架后，持续诱导RhoA表达，从而引起再狭窄[20]。传统的西罗莫司洗脱支架即是通过下调RhoA表达来诱导抗再狭窄作用的。Huang等[21]制备了RhoA抑制剂洗脱支架，并在兔颈动脉模型中进行测试，实验结果表明与金属裸支架相比，RhoA抑制剂洗脱支架在6个月时显著降低了新生内膜的形成。RhoA抑制剂洗脱支架通过抑制YAP信号通路来减弱新生内膜的形成。因此，这种新型洗脱支架治疗支架内再狭窄有良好的发展前景。

2.2.3 静脉输注间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs) 已有研究表明，MSCs可减少脑卒中再灌注损伤和脑卒中梗塞体积，改善脑卒中模型的行为功能[22]。Nakazaki等[23]将金属裸支架置入猪的颈总动脉和颈浅动脉后，立即静脉输注MSCs，通过血管造影图像、血管内超声成像及显微图像观察发现，静脉输注MSCs可抑制支架置入后的炎症反应，并可防止支架内进展性的内膜增生。

2.2.4 光动力疗法(吲哚菁绿) 光动力疗法是一种新兴的微创治疗技术，用于多种疾病的治疗，其需要三个基本要素：对靶组织有选择性的光敏剂、能激活光敏剂的光源和被治疗组织中溶解的氧气。光动力疗法导致碱性成纤维细胞生长因子失活，从而抑制平滑肌细胞增殖和迁移，防止新生内膜过度增生。这些诱导反应可能有利于血管重构和减少再狭窄。同时也发现，在再狭窄的高细胞区有光敏剂酞菁的优先摄取，提示光动力疗法既可以用于再狭窄的治疗，也可用于再狭窄的预防。研究者们在大鼠、兔、猪和猴等不同动物模型上进行了体内研究，在使用光动力疗法后都取得了良好的效果，但在使用的光敏剂的最佳剂量、时间间隔和使用的光源方面表现出很大的差异[24]。

2.2.5 环指蛋白10(ring finger protein 10，RNF10) RNF10是无名指家族的成员，又称E3泛素连接酶。2019年，Li等[25]通过代谢综合征大鼠实验发现，RNF10过表达显著影响新生内膜的形成和VSMCs的增殖，并通过促进间充质homeobox 2(Meox2)和抑制激活蛋白1(AP-1)而表现出进一步的抑制活性。因此，VSMCs的增殖在很大程度上是通过Meox2和AP-1活性上调或下调RNF10表达来调控的。RNF10可能成为抑制VSMCs增生的新药物靶点，为预防和治疗血管再狭窄提供理论和实践依据。

3 放射治疗与血管损伤

血管的放射损伤最初是在一个多世纪以前发现的，尽管放射肿瘤学领域取得了巨大的进展，放射疗法已用于50%～60%的癌症患者[26]，但其仍然是一个临床问题。血管内膜对电离辐射特别敏感，辐射可以诱导内皮细胞功能障碍，其特征是通透性增加、基底膜脱离和细胞凋亡[27-28]。

3.1 血管损伤的机制

放射诱导的细胞凋亡可由p53或鞘磷脂酶/神经酰胺通路介导。

3.1.1 p53介导的内皮细胞凋亡 p53介导的细胞凋亡的早期阶段是可逆的，主要通过内源性途径介导。DNA的放射性损伤导致毛细血管扩张性共济失调突变基因、DNA依赖蛋白激酶的激活，进而使p53磷酸化并触发细胞周期停止[29]。

3.1.2 鞘磷脂酶/神经酰胺通路介导的细胞凋亡单次高剂量照射后细胞的凋亡主要通过神经鞘磷脂酶/神经酰胺途径进行，鞘磷脂是一种存在于质膜外叶的磷脂，辐照激活肿瘤坏死因子，使鞘磷脂水解，从而产生神经酰胺。神经酰胺一旦生成，就会激活丝裂原活化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶(ERK)、ERK激酶1和应激活化蛋白激酶，最终导致内膜细胞凋亡[30]。

3.2 放射治疗后血管损伤的缓解措施

(1)己酮可可碱，具有增加微血管的血流量以及抗炎的作用，通常与维生素E联合使用，减轻慢性毒性的发展；(2)高压氧治疗，指使血液中氧的分压高于正常水平的过程，这种升高的局部氧分压增强了缺氧组织的氧合，缓解了放疗引起的血管减少症状[31]；(3)贝伐珠单抗，一种血管内皮生长因子抑制剂，在迟发性的放射坏死中可以有效地减少坏死体积；(4)抗凝治疗，抗凝血剂和抗血小板剂也可促进微血管血流，抗凝也可能是治疗正常组织损伤的一种选择[32]。

4 药物注射与血管损伤

随着抗肿瘤治疗方案的进展，癌症的预后得到了很大的改善。但所使用的化疗药物也对血管系统造成了严重损害，引起如血栓等急性或如动脉性高血压等慢性动脉损伤。有证据显示，心血管毒性有多种发生机制，但氧化还原机制起着关键作用[33]。

4.1 药物损伤血管的机制

由于每种化疗药物的作用机制不同，导致药物性血管损伤的共同调控或信号通路尚未被发现[34]。最新研究发现，线粒体为抗肿瘤药物诱导的心血管毒性的关键靶点。其中，Ⅰ型心血管毒性损伤与不可逆的心肌细胞损伤有关，通常由蒽环类药物和传统化疗药物引起。Ⅱ型心血管毒性损伤通常由新的生物制剂和靶向药物引起，并与可逆的心肌功能障碍有关。氧化还原机制在抗癌治疗和药物引起的血管损伤中仍然是研究热点[35-36]。