慢性心力衰竭治疗的新时代

方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

拮抗交感和神经内分泌的抗心力衰竭(简称“心衰”)药物、心脏再同步化治疗、植入型心律转复除颤器、心室辅助装置以及心脏移植等明显改善了慢性射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者预后。其中，药物仍是大多数慢性心衰患者的最重要治疗手段，除了心衰指南中推荐的β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、醛固酮受体拮抗剂和依伐布雷定等改善心衰预后的药物，近几年包括血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、格列净类及可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激活剂等新颖口服药物不断出现，使慢性心衰的治疗进入了针对心衰发生发展多种机制的多靶点治疗的新时代，给广大心衰患者带来了进一步的获益。

1 ARNI

沙库巴曲缬沙坦作为一个里程碑式的抗心衰治疗口服药已写入多国心衰指南，其卓越的疗效是基于对脑啡肽酶-血管紧张素Ⅱ受体的双重抑制机制。PARADIGM-HF随机阳性药对照研究奠定了沙库巴曲缬沙坦在HFrEF治疗中的基石地位，与依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦降低稳定性慢性HFrEF患者主要终点心血管死亡或心衰住院达20%，心原性猝死的发生率也减少20%，生活质量评分明显改善。此后，很多关于沙库巴曲缬沙坦的临床研究得以开展，也取得了越来越多的循证医学证据。TITRATION研究观察了剂量滴定的方法，结果表明对于收缩压大于100 mmHg、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<35%的心衰患者，50 mg每日两次滴定至靶剂量200 mg每日两次，6周慢滴定方案和3周快速滴定方案均有较好的耐受性，对原使用低剂量ACEI/ARB或收缩压100～110 mmHg的心衰患者采用6周慢滴定方法可增加达靶剂量的成功率。因沙库巴曲缬沙坦有较强的降压作用，最适用于伴高血压的HFrEF患者，并可能更快达到靶剂量，临床研究中入选患者的收缩压大于100 mmHg，而在临床实践中对于收缩压90～100 mmHg的患者，需谨慎考虑使用，可从25 mg每日两次起用，并需密切观察。PIONEER HF研究表明，沙库巴曲缬沙坦可用于急性失代偿性心衰患者，即新发或慢性心衰恶化而住院的HFrEF患者在血流动力学稳定后即可启用此药。TRANSITION研究为急性失代偿HFrEF住院患者血流动力学稳定后尽早使用沙库巴曲缬沙坦提供了依据，证实了沙库巴曲缬沙坦与其他抗心衰药物合用并同步向上滴定剂量的可行性与安全性。EVALUATE-HF研究显示，与依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦在治疗3个月后使左室重构改善更明显，而PROVE-HF等研究显示，用药12个月时较6个月时左室重构进一步改善，表明沙库巴曲缬沙坦可快速改善门诊患者心脏重构，长期服用持续获益，此外女性患者N末端B型利钠肽原(N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP)降低、生活质量改善及左室重构改善更早显现。因此，从目前的循证医学证据来看，对HFrEF患者可以一开始就使用沙库巴曲缬沙坦，其很重要的原因之一是利钠肽有利尿的作用，可以与利尿剂一起减轻心衰早期的容量超负荷，同时有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活的作用。2019年欧洲最新心衰专家共识推荐，对于因新发心衰住院或失代偿性慢性心衰住院的患者，可以起始使用沙库巴曲缬沙坦(无须先滴定ACEI再转换成沙库巴曲缬沙坦)，以降低近期发生不良事件的风险，并简化治疗流程。因此，沙库巴曲缬沙坦的使用已贯穿心衰全程管理，基于其良好的疗效和众多的循证研究证据，在肾素-血管紧张素系统抑制剂选择中，可优先考虑使用此药。

PARADIGM-HF等研究仅入选了少量NYHA心功能分级Ⅳ级的患者，沙库巴曲缬沙坦对于NYHA Ⅳ级患者的疗效及安全性尚需更多的循证证据。LIFE(LCZ696 in Hospitalized Advanced Heart Failure)是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、双模拟、活性药对照的临床研究，比较沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦对晚期心衰的安全性、疗效及耐受性，入选EF≤35%、NYHA Ⅳ级、利钠肽升高，并有至少一项晚期心衰征象的患者，主要终点为24周时NT-proBNP水平曲线下面积的变化，因新型冠状病毒肺炎(COVID-19)全球流行，为保证患者的安全性和数据完整性而提前终止，期待分析的结果[1]。HFrEF患者常伴有明显的二尖瓣反流，其可进一步加剧左室重构，减轻二尖瓣反流具有重要临床意义。PRIME研究入选了118例因左室收缩功能减低(25%

长期以来，对于EF大于40%的心衰患者一直没有可改善预后的抗心衰治疗药物，2019年发布的针对EF大于45%的心衰患者的PARAGON研究未能达到主要终点(心衰住院或心血管死亡)，但亚组分析中提示对LVEF 45%～57%和女性患者有益。2020年欧洲心脏病学会年会发布的前瞻性随机双盲对照PARALLAX研究入选EF大于40%的NYHA Ⅱ～Ⅳ级患者，结果表明沙库巴曲缬沙坦较对照组(大多数患者使用肾素-血管紧张素系统抑制剂)降低主要终点NT-proBNP，此外事后分析显示沙库巴曲缬沙坦较对照组降低首次心衰住院风险51%和心衰住院或死亡复合事件风险36%。根据目前现有证据，应用沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是有益的。以上一系列临床研究表明，沙库巴曲缬沙坦在心衰中的适应证将涵盖慢性心衰整个射血分数谱。但仍需进一步的临床研究，探索在NYHA Ⅰ级和Ⅳ级患者、合并心肌梗死的急性心衰和老年患者中的有效性，并进一步观察真实世界中沙库巴曲的耐受性。

2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，可通过抑制SGLT-2从而减少肾脏近曲小管葡萄糖重吸收，降低血糖，并改善胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能。SGLT-2抑制剂通过多种机制发挥心肌保护作用，最终影响心血管结局。其渗透性利尿作用可减轻心脏前后负荷，轻度降低血压，减少心肌工作氧耗；促进脂肪分解，轻度升高酮体水平，增加线粒体内ATP的生成和储备，改善心脏能量代谢；间接抑制心肌细胞的纤维化，延缓或改善心脏重构。EMPA-REGOUTCOME(恩格列净)、DECLARE-TIMI 58研究(达格列净)、CANVAS研究(卡格列净)和CVD-REAL等众多临床研究证据表明，SGLT-2抑制剂明显降低合并心血管疾病或伴心血管高危因素的2型糖尿病的心血管风险，并对轻、中度肾功能不全患者有潜在的肾脏功能保护作用。这些研究为SGLT-2抑制剂应用于心衰患者提供了有利证据。

达格列净预防心力衰竭不良结局研究(DAPA-HF)也是HFrEF药物治疗方面具有里程碑意义的临床研究。研究入选NYHA Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%、估测的肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml·min-1·1.73 m-2的HFrEF患者4 744例，在指南推荐的标准抗心衰药物治疗基础上，随机分为达格列净和安慰剂两组，经过18.2个月的随访，结果显示达格列净使主要终点心血管死亡或心衰恶化降低26%，全因死亡降低17%，心血管死亡减少18%，且达格列净使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益[3]。DAPA-HF研究推动了心衰治疗理念变迁，使达格列净成为治疗HFrEF的抗心衰药物。此后的EMPEROR-Reduced研究针对恩格列净的抗心衰作用，共入选3 730例HFrEF患者，入选标准基本同DAPA-HF研究，但eGFR可更低(≥20 ml·min-1·1.73 m-2)，同样在指南推荐的标准抗心衰药物治疗基础上，随机分为恩格列净和安慰剂两组，经过16个月的随访，结果显示恩格列净使主要终点心血管死亡或心衰恶化降低25%，心衰住院降低30%，也同样使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益，并减缓eGFR减低，但增加生殖系统感染[4]。此外，恩格列净降低门诊和住院患者心衰恶化(需重症监护、升压药、正性肌力药、机械支持或外科干预)的风险和次数。EMPEROR-Reduced研究为SGLT-2抑制剂成为HFrEF治疗一线用药增添了新证据。因资金及COVID-19流行提前终止的SOLOIST-WHF研究表明，对存在失代偿性心衰的2型糖尿病患者，在心衰稳定后应用SGLT-1和SGLT-2双重抑制剂索格列净，可降低心血管死亡、住院及心衰紧急访视，且未增加酮症酸中毒发生风险，除再一次证实了SGLT-2抑制剂对HFrEF患者的益处外，首次提示SGLT-2抑制剂可能对HFpEF有益。后续的EMPEROR-Preserved和DELIVER研究将验证SGLT-2抑制剂在HFpEF中的疗效。DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF三项研究结果进一步夯实了SGLT-2抑制剂在HFrEF患者中的良好疗效，可以预见SGLT-2抑制剂将会被各国心衰指南纳入HFrEF的标准治疗，并作为Ⅰ级推荐用于经指南推荐的靶剂量或最大耐受剂量标准抗心衰药物治疗后仍有症状的HFrEF患者，或进一步拓宽应用范围。有荟萃分析通过间接比较，对HFrEF患者而言在降低心血管死亡或心衰住院，或单独的心血管死亡方面，SGLT-2抑制剂并不优于沙库巴曲缬沙坦或维利西呱(vericiguat)；而在降低心衰住院方面，SGLT-2抑制剂与沙库巴曲缬沙坦无差别，而达格列净优于维利西呱。

3 sGC激活剂

维利西呱为口服的sGC激活剂，通过直接激动sGC以及提高心肌细胞对内源性一氧化氮(NO)敏感性的双重作用机制而增强NO-sGC-cGMP通路，从而减轻心脏重构、改善血管功能而治疗慢性心衰。VICTORIA研究是一项在HFrEF受试者中评估维利西呱的有效性与安全性的随机平行、安慰剂对照、双盲、事件驱动、多中心Ⅲ期全球临床试验，入选了5 050例在接受指南推荐的标准抗心衰药物治疗基础上心衰恶化的高危患者，平均LVEF 29%，结果表明3个月后主要终点心血管死亡或心衰住院较安慰剂降低10%，并且安全性和耐受性良好[5]。该研究为高危HFrEF患者的治疗提供了疗效和安全性确切的新的抗心衰药物，具有重大治疗意义，并可能开启sGC激活剂的其他临床研究的大门。Cenderitide是一种新型双重鸟苷酸环化酶(pGC A/pGC B)激活剂，不仅直接激活pGC A和pGC B，还可增加循环内源性利钠肽水平，并促进cGMP的升高。Cenderitide的Ⅰ期临床试验表明，在使用左室辅助装置的心衰患者皮下用药后，血浆A型利钠肽、B型利钠肽、C型利钠肽和cGMP水平均增加，期待后续的临床研究。

4 其他药物

长期以来，正性肌力药物可改善血流动力学，但并不能改善心衰患者临床预后，而选择性心肌肌球蛋白激动剂Omecamtiv mecarbil(OM)改变了这种状况。OM与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，增加肌球蛋白与肌动蛋白的结合能力，增加心肌收缩力，不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量。Ⅱ期临床试验COSMIC HF研究表明，OM可延长收缩期射血时间、增加心排血量，降低心率、NT-proBNP、左室舒张末径和收缩末径。GALACTIC HF是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际性多中心Ⅲ期临床研究，纳入住院或1年内住院或急诊治疗的8 256例HFrEF患者(LVEF≤35%，NYHA Ⅱ～Ⅳ级，利钠肽升高)，平均年龄65岁，且均已接受包括SGLT-2抑制剂、ARNI等心衰标准治疗。与安慰剂比较，OM降低主要终点首次心衰事件(心衰住院治疗和其他心衰紧急治疗)及心血管死亡风险8%[6]。GALACTIC HF研究首次证实，不影响细胞内的钙浓度或心肌耗氧量、选择性地增加HFrEF患者心脏收缩力的正性肌力药物，可改善心血管事件临床结局。

最终可发展至慢性心衰的转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变的治疗方面也有进展。氯苯唑酸(tafamidis)与转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)结合，阻止TTR四聚体解离和淀粉样物质生成。ATTR-ACT研究观察氯苯唑酸对TTR淀粉样变心肌病的疗效，与安慰剂比较，在治疗30个月时氯苯唑酸降低全因死亡率30%和心血管相关住院率32%，野生型以及NYHA Ⅰ/Ⅱ级患者受益，但Ⅲ级患者未获益，此外，氯苯唑酸提高患者运动能力和生活质量，严重不良反应发生与安慰剂无差别。Patisiran是一种通过静脉注射的双链小干扰性核糖核酸，能特异性结合TTR的mRNA基因保守序列，特异性沉默TTR的表达，抑制TTR蛋白的生成，可减少TTR淀粉样蛋白沉积并促进其在外周组织中的清除，恢复组织的功能。APOLLO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性Ⅲ期临床试验，旨在评估patisiran对伴发多发性神经病的遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性(hATTR)患者的有效性和安全性，结果显示patisiran降低血清TTR达81%，改善了多神经病、生活质量、日常活动能力、步行能力、营养状况和自主神经症状。心脏亚组分析结果显示，与安慰剂相比，patisiran与心肌病的显著改善有关，在第18个月时使NT-proBNP降低，左室壁厚度、左室舒张末容积减低，心搏量增加，改善整体左室长轴应变，基底部应变改善最明显(可作为心脏淀粉样变治疗反应的标记)，心脏性死亡或住院风险有减低趋势，patisiran组和安慰剂组总的不良事件发生率相似，严重不良事件发生率也相似[7]。

慢性心衰患者常伴有肾功能异常，RAAS抑制剂使用常受限。口服钾结合剂帕替罗默(patiromer)和选择性阳离子交换剂环状硅酸锆钠(ZS-9)可治疗高钾血症，并可长时间使用，帮助更多的心衰患者服用醛固酮受体拮抗剂及其他RAAS抑制剂，并能用到更高的剂量，同时避免高钾血症，使用钾结合剂的患者耐受性良好。

5 器械治疗

在器械治疗方面，对合并功能性二尖瓣反流的慢性心衰，经皮二尖瓣修复治疗具有良好前景。COAPT研究表明，与单用指南指导的药物治疗比较，使用二尖瓣钳夹术(MitraClip)进行二尖瓣经导管修复可降低有症状性心力衰竭(LVEF 20%～50%)伴中-重度或重度继发性二尖瓣反流，减少NYHA Ⅱ、Ⅲ或Ⅳa级患者的死亡率和心力衰竭住院率，并改善生活质量和降低肺动脉收缩压。但MITRA-FR研究结果却显示MitraClip未能降低功能性二尖瓣反流患者的预后，与入选人群不同有关，MITRA-FR研究入选的患者左室扩大较COAPT研究明显，而二尖瓣反流严重程度不如COAPT研究，表明在左室发生严重重构的二尖瓣反流，经皮二尖瓣介入是无效的，因此也提示对继发性二尖瓣严重反流的心衰患者，积极使用指南指导的抗心衰药物尤其ARNI后，密切随访很重要，以选择确切的介入时机。

6 小结

综上所述，沙库巴曲缬沙坦、维利西呱和SGLT-2抑制剂为代表的新的抗心衰口服药，很大程度上改善了HFrEF患者的预后，沙库巴曲缬沙坦已经超越ACEI和ARB，在某种程度上成为RAAS抑制剂的首选用药，以达格列净、恩格列净为代表的SGLT-2也将成为HFrEF的重要药物，但期待更多的循证医学证据，而维利西呱和OM可成为高危心衰患者治疗的重要选择。随着更多不同作用机制的有效抗心衰药物的联合应用，有许多问题需要进一步探讨，如各种药物最佳的应用时机，不同药物如何优先选择，重症心衰患者对联合用药的耐受性，新药不良反应的长期观察以及药物卫生经济学等。

利益冲突：无