高血压与老年痴呆相关性的临床研究进展

郑刚

300250 天津市第三中心医院分院心内科

随着人们生活水平的提高和寿命的延长，高血压和老年痴呆发病率逐年增加。高血压与老年痴呆是否相关、是否互为因果，已成为近年探讨的重要课题。大脑是高血压引起器官损害的早期靶标，可能表现为卒中、亚临床脑血管异常和痴呆。高血压相关的小血管病变可引起血管性痴呆，并可加重阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病情，降低症状和体征的阈值[1]。长期高血压增加大脑中小血管损伤的风险，而这往往与痴呆和卒中风险直接相关。有研究表明，降压治疗在预防痴呆方面具有潜在的有益作用。但在非常年老或体弱的人群中，一些研究已观察到低血压与痴呆也相关[2]。

1 发生痴呆的危险因素和机制

由于全球人口老龄化以及痴呆发展的前驱期较长，我们有必要了解痴呆的前因。越来越多证据显示，危险因素变化的轨迹以及危险因素的水平可能与痴呆的风险增加相关。Peters等[3]采用标准的系统评价方法，整理了与血压、肥胖和胆固醇的变化轨迹有关的纵向观察研究数据，以及之后痴呆的相关危险因素轨迹和痴呆的风险，进行荟萃分析发现，发生痴呆症患者的体质指数先升高后下降，体重在发生痴呆前约10年开始降低，血压在约5年左右下降。为了解对收缩压的控制与痴呆患者死亡率的关系，Zelada Rodríguez等[4]对65例年龄≥80岁诊断为痴呆和高血压的患者研究显示，与理想收缩压(130～139 mmHg)相比，不良收缩压(≥140 mmHg)患者的痴呆死亡率更高。

脉压升高可导致血脑屏障功能障碍，并随之引起不良的神经系统变化，这些变化可能随年龄增长驱动或促进痴呆的发展。升高的脉压会调节脑内皮细胞并增加细胞中氧化和炎症分子的产生，导致大脑微血管损伤，以及过度的动脉机械力，破坏血脑屏障，进而触发脑细胞损伤和死亡。升高的脉压也可能降低痴呆症其他治疗策略的疗效。例如，淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)抑制剂和抗淀粉样β生物制剂可减少大脑中的淀粉样β沉积物，这些沉积物被认为是痴呆最普遍的形式——AD的病因。然而，暴露于脉压升高的脑内皮细胞氧化和炎症分子的上调以及淀粉样β分泌的增加可能会阻碍这些药物的认知改善作用。此外，干细胞或祖细胞疗法具有修复血脑屏障损害的潜力，但因脉压升高引起的慢性氧化和炎症应激会抑制干细胞和祖细胞的再生[5]。

2 血压与痴呆

以往研究显示，痴呆发生前血压是降低的。Gregson等[6]按血压测量以来的时间类别(<5年，5～10年，>10年)与痴呆亚型进行了相关性分析，结果显示收缩压每升高10 mmHg，未来痴呆的风险就会降低9.2%，但自血压测量以来，这种关联随时间而发生变化。与痴呆的短期关联是相反的，在血压测量后0～5年降低了15.8%的风险，在血压测量后5～10年降低了5.8%的风险，而在血压测量后>10年的时间内痴呆的风险仅降低1.6%、AD的风险降低4.3%。该研究提示，血压升高与短期内痴呆风险降低相关，血压与痴呆症的长期关联性较弱，并且因痴呆亚型而异。为了探讨老年参与者的血压与痴呆的关系，Petrea等[7]分析了高血压是如何影响大脑的小血管病变的，后者是卒中和痴呆患者发生最频繁的脑血管疾病。通过对在研究开始时未患卒中或痴呆症的1 686例成年人进行分析，研究者在参与者中老年时期对其进行血压测定，同时进行磁共振扫描来检查大脑不同部位是否存在脑部微出血状况、脑组织中小规模血液产物的积累以及脑组织死亡等表现，这些为大脑小血管病变的标志。研究结果显示，参与者患高血压的时间越长，其患大脑小血管病变的风险越高。以上提示，个体处于长期高血压的趋势与其老年时大脑小血管病变的流行率之间存在一定的关联；由于大脑小血管病变是一种最常见的脑血管疾病，相关研究结果或能帮助区分卒中和痴呆症风险较高的群体。

3 血压变异与痴呆

越来越多的证据表明，血压变异性(blood pressure variability，BPV)可能会导致靶器官损伤，从而引发冠心病、卒中和肾脏疾病；BPV升高与痴呆危险性增加也相关[8]。为了调查普通人群BPV与痴呆及其亚型发生率之间的关联，Yoo等[9]使用韩国国民健康保险系统数据库进行了一项基于人群的回顾性队列研究，结果显示较高的BPV与痴呆存在线性关系。在多变量校正模型中，与非BPV最高四分位数的受试者相比，最高四分位数的舒张压BPV受试者全因痴呆的风险比为1.06，最高四分位数的收缩压BPV受试者全因痴呆的风险比为1.09。最高四分位数收缩压和舒张压的BPV为1.18。使用其他变异性指数以及各种敏感性和亚组分析，对于AD和血管性痴呆可以观察到一致的结果。该研究提示，BPV是痴呆及其亚型发展的独立预测因子。较高的BPV与痴呆发生率之间存在剂量反应关系，降低BPV可能是预防普通人群痴呆的靶标。

随着血压的升高和降低，长期痴呆的风险均升高。一项研究为了确定体位性低血压(orthostatic hypotension，OHYPO)和随访血压体位改变的变异性与痴呆发生的关系，入选了2 131例老年患者，结果显示经过人口统计学调整后，坐位收缩压、降压药、脑血管疾病、糖尿病、抑郁症状、吸烟、饮酒、体质指数以及存在1或2个APOEε4等位基因，收缩期OHYPO会增加患痴呆症的风险(调整后：HR=1.37)。收缩压体位改变的变异性也与较高的痴呆风险相关[最高变异性(CV)：校正后的HR=1.35]。该研究提示，收缩期OHYPO和就诊收缩压体位改变的变异性与痴呆症发病相关[10]。

另一项荟萃分析研究了血压变异与痴呆风险的关系，纳入了7项临床试验共2 796例参试者，研究结果显示，收缩压变异性增加与脑白质损害和进展相关(HR=1.26)。收缩压变异性与腔隙脑梗死的存在(HR=0.93)和微出血(HR=1.13)之间的相关性无统计学意义。提示BPV增加与脑白质损伤相关，可增加痴呆发生的风险[11]。NILVAD试验评估了BPV是否能预测AD的认知功能下降，入选了460例平均72.1岁的患者，研究结果显示，1年后BPV最高四分位数的患者与最低四分位数的患者相比，AD疾病评估量表认知亚量表的恶化程度更大，1.5年后仍存在这种关联，随访BPV对痴呆症的残疾评估没有影响。该研究提示，BPV可能与AD的进展有关，改变BPV可以减缓AD患者病情[12]。

4 降压药与痴呆

神经精神症状(neuropsychiatric symptoms，NPS)在老年痴呆患者中非常普遍，有证据表明大脑灌注不足在NPS的发展中起着作用。de Jong-Schmit等[13]评估了低收缩压与NPS之间是否存在关联，以及使用降压药物治疗老年痴呆患者中NPS是否更普遍。该研究入选了765例参与者，结果显示收缩压高低与NPS无关。与不使用降压药相比，使用降压药与不同的总神经精神病学量表(NPI-NH)总得分或集群NPI-NH得分无关。在持续收缩压水平的敏感性分析中，收缩压与NPI-NH评分之间没有关联。该研究提示，低收缩压与NPS之间没有关联，使用降压药和NPS之间也无关系。另一项研究调查了目前使用降压药与担心将降压药用作痴呆预防策略之间的关系。该研究入选了1 661例患者，研究结果显示，与目前使用降压药物者相比，目前未使用抗高血压药物的患者可能更担心使用抗高血压药物来预防痴呆[14]。Ding等[15]探讨了降压药对痴呆风险的影响，评估了在基线高血压和正常血压水平人群中使用5种降压药与痴呆和AD的关联性。在高血压人群(15 537例)中，与不使用降压药者相比，使用降压药者患痴呆(HR=0.88)和AD(HR=0.84)的风险降低，降压药的种类与痴呆风险无关。在正常血压人群(15 553例)中，使用降压药与痴呆或AD的发病无关。该研究结果提示，降压药可降低高血压人群发生痴呆的风险，但对于血压正常人群则无显著效果。

钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)对痴呆患者的死亡率和缺血性卒中风险的影响尚未明确。Kalar等[16]计算采用CCB治疗的痴呆患者死亡和缺血性卒中的风险，并考虑单个药物和剂量反应。研究结果显示，与非CCB使用者相比，在高血压痴呆症患者中，硝苯地平会增加死亡风险(HR=1.32)。与使用其他CCB相比，诊断为AD或路易体痴呆/帕金森病痴呆(dementia with Lewy bodies/Parkinson’s disease dementia，DLB-PDD)的患者服用氨氯地平的死亡率较低(HR=0.89和0.58)。AD患者服用氨氯地平后发生卒中的风险更低(HR=0.63)。采用倾向得分匹配队列进行敏感性分析重复了硝苯地平(HR=1.35)和氨氯地平在AD(HR=0.87)和DLB-PDD(HR=0.56)患者中的结果。该研究结果提示，AD和DLB-PDD患者服用氨氯地平可降低死亡风险。与其他CCB使用者相比，使用氨氯地平的AD患者发生缺血性卒中的风险较低。

van Dalen等[17]评估了与血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)抑制性降压药(血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和非二氢吡啶钙通道阻滞剂)相比，AgⅡ刺激性降压药(噻嗪类、二氢吡啶钙通道阻滞剂和血管紧张素Ⅰ型受体阻滞剂)是否具有更低的痴呆风险。在对包括血压和病史在内的痴呆症危险因素进行调整后，与服用AgⅡ抑制剂降压药的高血压患者相比，AgⅡ刺激性降压药服用者的痴呆发生率降低了45%(HR=0.55)，而没有过高的死亡率(HR=0.86)，并且使用这两种类型的参与者痴呆发生率均降低了20%(HR=0.80)，而没有过高的死亡率(HR=0.97)。基于糖尿病和卒中病史的亚组结果是一致的，但对于没有心血管疾病史的个体可能是特定的。该研究提示，AgⅡ刺激性降压药服用者比AgⅡ抑制性降压药服用者痴呆症发生率更低。

5 降压目标值与痴呆

血压与痴呆相关，高血压可增加痴呆发病危险，血压达标则可降低痴呆危险，但最佳血压达标值目前尚不清楚。Williamson等[18]评估了降压目标值对痴呆症风险的影响，中位随访5.11年，结果显示，与收缩压目标值<140 mmHg组相比，收缩压目标值<120 mmHg组痴呆发病率降低了17%(HR=0.83)。强化血压控制(收缩压目标值<120 mmHg)显著降低了轻度认知障碍的风险(HR=0.81)和轻度认知障碍或可能的痴呆综合发生率(HR=0.85)。该研究提示，在非卧床的高血压患者中，收缩压目标值设定为120 mmHg可显著降低痴呆症的风险。

心房颤动(atrial fibrillation，AF)与认知障碍和痴呆的风险增加相关，即使没有明显的卒中也是如此。高血压已成为痴呆症的潜在可改变危险因素，尤其是在中年(<70岁)个体中。Kim等[19]调查了中年AF患者中血压值和高血压负担与痴呆风险的关系，结果显示，收缩压或舒张压与痴呆风险之间呈U型关系：从120 mmHg开始，收缩压升高或降低10 mmHg分别使痴呆风险增加4.4%和4.6%；从80 mmHg开始，舒张压升高或降低也增加了痴呆症的风险。在亚型分析中，AD随血压降低而增加，而血管性痴呆随血压升高而增加。在更新的模型中考虑了血压随时间的变化，血压在120～129/80～84 mmHg之间与最低的痴呆风险相关。高血压值增加(随访期间血压升高的天数比例)与痴呆症风险更高(HR=1.10)相关。该研究提示，在中年AF患者中，血压目标值呈U形，高血压值与痴呆风险呈对数线性关系。将AF患者的高血压目标值降至最低可能有助于预防痴呆。

6 小结

高血压是血管衰老、卒中和血管性痴呆中最相关的危险因素之一。在老年人中，由AD和血管性痴呆组成的混合性痴呆的患病率增加。因此，高血压总体上在痴呆症中起重要作用。痴呆降低了人们进行日常生活活动的能力，并且是全世界发病率的主要原因。尽管大多数预防措施均无法有效降低痴呆的风险，但积极治疗未患有痴呆症的中老年人可降低痴呆症的发生率。高血压与血管性痴呆有关，但也可能影响AD的表现。观察性研究支持高血压与白质病变、海马萎缩和认知能力下降之间的关联。血压升高和降低均与白质病变的发展有关。队列研究表明，高血压治疗和治疗持续时间与较低的认知能力下降有关。目前研究证据显示，最佳收缩压为120～130 mmHg，尤其是在具有明显危险因素的非糖尿病高血压患者中。在年龄更大的老年患者中，高血压可能具有保护作用。CCB和血管紧张素受体阻滞剂的使用独立于老年人痴呆症风险的降低。但是，鼓励为高血压患者提供个性化护理，尤其是对于体弱或非常年老的患者。

利益冲突：无