超声联合微泡辅助溶栓的研究进展

马巍佳，杨树森

动脉栓塞性疾病是指在动脉硬化基础上发生的缺血性卒中、心肌梗死、肺栓塞及外周动脉栓塞等疾病，其死亡率和致残率较高，严重危及人民健康。及时溶栓，恢复梗死部位血供是治疗的主要手段，常用疗法包括：静脉药物溶栓、介入手术、外科取栓。药物溶栓治疗时间窗短且且易发生出血并发症[1]；介入手术常伴血管内皮损伤，术后易出现血管无复流或慢血流现象；外科取栓难度大，栓塞再发率高。因此，亟需探索更为有效的方法增加溶栓的疗效及安全性。超声联合微泡治疗因操作简便、成本低、风险小、副作用少等优点，拓展了临床血栓性疾病的治疗，在溶栓领域具有良好应用前景。

研究发现[2]，超声与微泡联合应用可降低溶栓不良反应的发生，提高治疗的安全性[3]。现就超声联合微泡技术辅助溶栓的作用机制、影响因素及应用做一综述。

1 超声联合微泡技术的概念及模式

超声联合微泡技术是指在超声波的作用下，微泡发生空化和机械效应，将血栓和硬化斑块粉碎成颗粒，使其随机体代谢排出体外，将闭塞血管再通的一种治疗技术[4]。根据超声照射部位以及是否联合溶栓药物或微泡，将其分为：①导管内超声直接溶栓；②经皮超声直接溶栓；③经皮超声联合溶栓药物溶栓；④经皮超声联合溶栓药物+微泡造影剂消融血栓。

2 超声联合微泡的助溶机制

2.1 机械效应20 000周/s以上的超声导管探头末端速度可产生纵向振动和横向振动，振动效果可粉碎动脉硬化斑块，尤其是钙化严重的慢性斑块；通过体内外实验证实，超声导管探头末端振动产生的振幅小，对正常血管壁的胶原和弹性纤维几乎无损伤[5]。另有研究证实，机械振动可使血栓中排列紧密的纤维蛋白变得疏松[6]，暴露更多血栓结合位点，增强溶栓效果。此外，超声波还可产生涡流现象，形成剪切力，破坏血栓表面的完整性[7]。

2.2 空化效应空化效应是指液体中存在的微小气泡在超声波作用下发生震荡、膨胀和内爆等一系列过程。超声波产生空化现象，引发组织和细胞内高达1～3个大气压的内爆效应，使血栓碎裂成颗粒后进一步溶解，但不造成下游血管的微栓塞。空化效应的强弱与超声频率、超声强度及温度等多种因素密切联系。

超声的空化效应是助溶的重要机制，微泡可作为空化核，增强空化效应，降低空化阈值[8]，在超声空化效应下，大量微泡瞬间破裂，这种破裂时产生的能量直接作用于血栓表面，对血栓进行破坏，使血栓表面爆破受损[9]。超声波的传播可推动大量微泡进入血栓内部[10]，达到更好的溶栓效果。

2.3 热效应超声波作用于血栓时可使血栓局部温度升高，一定范围内的温度（25～41℃）可增强纤溶酶活性和溶栓效果[11]。微泡自身振动与周围液体产生摩擦会产生热量，活跃局部血液循环，加快新陈代谢[12]。

2.4 增强纤维蛋白溶解作用超声波诱导血栓内纤维蛋白超微结构改变，将纤维蛋白分解为更小的片段，加速溶栓药物转运，增强血栓与溶栓药物结合的亲和力。有研究称，超声波对组织具有较高选择性，其对正常组织中的弹性蛋白和纤维蛋白破坏作用小，而对血栓中纤维蛋白却有较高的消融性。

2.5 增强一氧化氮活酶活性超声波对微循环有刺激作用，增强一氧化氮活酶活性，扩张血管，改善微循环灌注，抑制血小板聚集，减少内皮细胞粘附分子生成，提高溶栓效率，降低再栓塞风险[10]。

3 超声联合微泡助溶的影响因素

3.1 超声波相关参数设置超声波相关参数包括：超声频率、功率、声压及超声辐照时间等[13]。研究发现溶栓效果与超声频率成反比，与功率成正比。即当功率一定时，作用于血栓的超声波频率越低，溶栓效果越理想；当频率一定时，溶栓效果随超声波功率增加而增加。增加频率可能会降低微泡破坏的阈值，增加溶栓效果[14]。关于声压，在一定范围内，溶栓成功率与声压成正比。关于超声辐照时间，文献报道诊断性超声联合微泡助溶最长使用的辐照时间为30～60 min[15]，在其他条件一定的前提下，辐照时间越久，血栓溶解越快，但超过一定时间范围，溶栓效果则不会改变，反而提高出血风险。尽管为确定超声溶栓治疗的参数进行了大量的临床研究，但未来仍需探索最佳参数组合，最大限度减少副作用的发生。

3.2 微泡微泡影响超声溶栓的因素主要包括微泡的剂量、体积和类型。当剂微泡剂量较低时，血管再通率高，增加微泡剂量时，再通率无明显改变，但却增加出血等不良事件的发生。研究发现直径为3 μm的微泡较1 μm的溶栓效果更好。同等情况下，体积小的微泡比体积大的微泡需要更大的声压，才能产生相同的溶栓效应。现阶段研究使用的微泡主要分为普通微泡和靶向微泡，普通微泡又分为脂质体微泡和白蛋白微泡。研究表明，脂质体微泡助溶效果优于白蛋白微泡，因脂质体微泡直径小，可更好进入血栓内部，性质稳定，持续时间长[16]。

3.3 血栓凝龄及成分血栓凝龄及成分与超声溶栓的效果也密切相关。有研究表明，超声溶栓效果与血栓凝龄成反比，随凝龄增加而下降，且以血小板血栓为主。因此，超声溶栓是否同静脉药物溶栓一样，存在时间窗限制，仍需进一步探索以便指导临床应用。

4 超声联合微泡的临床应用

4.1 急性缺血性脑卒中2000年Alexandrov等首先报道了40例急性缺血性脑卒中的病例，在经颅多普勒超声的连续监测下，使用rt-PA进行溶栓治疗，结果发现超声联合微泡辅助溶栓与单独使用rt-PA相比，脑血管再通率明显提高，临床症状改善[17]。此后，该技术在临床急性缺血性脑卒中的助溶方面展开了大量应用，但血管内超声仍属有创检查，超声探头无法达到细小血管，因此进行体外超声联合微泡助溶，也取得了结果。2014年Dwedar等将42例急性大脑中动脉闭塞的患者随机分为两组（实验组和对照组），仅实验组接受超声联合微泡治疗，结果显示实验组闭塞动脉的平均血流速度高于对照组3倍，卒中量表评分显示各项指标显著改善，表明超声联合微泡治疗能够提高闭塞动脉的再通率[18]。文献报道仅少数超声联合微泡助溶的效果优于静脉药物溶栓，其安全性有待证实[13]。今后需对急性缺血性卒中的患者进行大样本、多中心的随机对照研究，确保超声联合微泡治疗的安全性。

4.2 急性心肌梗死目前对于超声联合微泡治疗急性心肌梗死的临床研究较少[19]。1999年，王明生等在国内首次报道11例急性心肌梗死患者经导管使用低频（20 kHz）、高强度（40 W/cm2）超声对冠状动脉内血栓行溶栓治疗，证明经导管的超声能量能有效溶解血栓。随后多项研究证实了血管内超声治疗急性心肌梗死具有较好的溶栓效果。2012年，纳入初次患有急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者10例，在救护车上给予初步药物溶栓及抗凝后，将其分为实验组和对照组，实验组给予高机械指数（HMI）脉冲联合微泡治疗，对照组给予安慰剂，治疗后两组患者均行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），结果显示两组在安全性和溶栓效果方面比较，差异无统计学意义，证实了诊断性超声联合微泡辅助溶栓的安全性和可行性[20]。2016年，Mathias等进行了更大样本量的临床研究，将临床首次STENI的患者100例随机分为三组，HMI+PCI治疗组20例，LMI+PCI治疗组10例，对照组70例仅行PCI，结果显示HMI+PCI组溶栓效果最佳，此研究证实在HMI作用下超声联合微泡治疗能提高STEMI患者的溶栓效果，实现早期血管再通，并能预防微循环栓塞[21]。2019年，进行了首次前瞻性临床研究，将100例STEMI的患者随机分为两组，一组在PCI前后分别静脉注射微泡造影剂并给于HMI治疗，另一组仅接受PCI的对照组（每组各50例）。比较PCI前后的血管造影再通、ST段回落、磁共振成像的梗死范围和6个月后的收缩功能。结果证实PCI联合超声溶栓治疗可提高血管再通率、缩小心梗范围，使左室收缩功能持续改善[22]。尽管目前已有临床显示超声溶栓治疗心肌梗死的安全性及可行性[23]，但仍需大规模多中心试验进一步研究证实, 为临床应用提高可靠依据。

4.3 急性肺栓塞急性肺栓塞患者静脉溶栓会增加右室压力，造成右室扩张，合并出血风险。针对中、低危肺栓塞患者，超声联合微泡治疗已有确切疗效支持。随机对照实验验证，将急性肺栓塞且右心室/左心室≥1.0的患者随机分为超声联合微泡组和肝素抗凝组，以24 h内右心室/左心室变化率为初步评估，3月内死亡、出血、再栓塞为评估终点指标。结果显示，超声联合微泡组24 h内右心室/左心室变化率显著，三个月内两组终点事件的发生率无统计学差异。由此得出结论，在肺栓塞患者中，超声联合微泡辅助溶栓逆转右心室扩张的效果优于肝素抗凝组，且不增加出血风险。超声联合微泡是一种出血风险低、溶栓疗效确切的安全治疗方式。

4.4 周围血管栓塞既往临床研究报道，外周动、静脉血栓均可进行超声联合微泡治疗。2018年一项文献纳入独立临床研究，统计分析结果表明应用诊断性超声联合微泡辅助治疗深静脉血栓安全、有效、溶栓率高，且栓塞血管再通速度快。但目前所有临床证据研究不足以证明超声联合微泡治疗可作为深静脉血栓治疗的首选方案，未来仍需更多前瞻性大样本量研究及随访，以证明其可行性。

5 总结与展望

尽管超声联合微泡介导的助溶疗法已取得了突破性的实验进展，但目前仍存在以下问题：①此项疗法对操作人员和设施条件存在较高要求；②能否使用日常工作使用的超声探头以微泡为介质进行临床治疗；③超声辐照的最佳参数组合：探寻既能达到溶解血栓目的又不伤害人体组织的超声辐照参数，最大限度实现助溶；④目前研究多在人体外或动物体内的新鲜血栓上进行的，在人体内及陈旧的血栓方面的疗效尚需证实。超声联合微泡治疗显著提高了溶栓的安全性和有效性，成为研究的新领域。随着对这项技术的不断深入研究，超声联合微泡技术在血管栓塞性疾病的治疗领域里将具有更广阔的应用前景。