新型冠状病毒肺炎相关孤立性远端深静脉血栓的诊疗方案
2020-12-31史振宇符伟国
史振宇 符伟国
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种新型的呼吸道传染病,其主要临床表现为发热、乏力、干咳。随着病情的加重,部分患者会发生呼吸窘迫,甚至因呼吸衰竭或合并其他器官功能衰竭而入住ICU治疗。COVID-19患者可在疾病进展过程中因病情恶化导致D-二聚体水平显著升高,甚至发生猝死。对此,国内呼吸科的同行和全国肺栓塞与深静脉血栓形成防治能力建设项目办公室及时发布了《新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议(试行)》[1],建议在COVID-19的防控和患者的救治过程中,评估患者发生静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)的风险,对高危患者实施有效的预防,对已出现下肢肿胀、氧合恶化、呼吸窘迫、血压下降等临床表现的患者需警惕VTE发生的可能性,及时给予相应的治疗。
孤立性远端深静脉血栓 (isolated distal deep venous thrombosis,IDDVT)是下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)的一个常见亚型,包括发生在膝关节平面以下的胫前静脉、胫后静脉、腓静脉和肌间静脉血栓[2]。国际血栓与止血学会(International Society of Thrombosis and Homostais, ISTH)的调查数据显示:IDDVT发病率占DVT的20%~50%[3],且易向近心端蔓延而进展为肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE)。因IDDVT起病隐匿,临床症状多变,导致其诊断困难,患者难以得到及时且合理、有效的治疗,给临床管理工作带来诸多隐患。为此,2019年底上海市肺栓塞和深静脉血栓防治联盟血管外科学组发布了国内首个《孤立性远端深静脉血栓诊疗建议》。
在此次COVID-19疫情防控工作中,战斗在临床第一线的华中科技大学同济医学院附属协和医院血管外科和超声科的同行发现,IDDVT发生增多,甚至有可疑PE发生,初步的数据显示COVID-19患者的DVT超声检出率为22.7%。本文参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[4],以及近期发布的《新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议(试行)》[1],并结合《孤立性远端深静脉血栓诊疗建议》撰写而成。
本诊疗方案适用于指导临床一线医护人员对COVID-19合并IDDVT患者进行及时的评估和诊断,并根据COVID-19的临床分型给予合适的治疗。需要强调的是,在患者的诊疗过程中,应将感染的预防与控制工作放在首位。本方案并不能取代临床医务人员的判断,而是为加强患者并发症的管理提供指导。
1 COVID-19临床分型
根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[4],COVID-19的临床分型如下。① 轻型:临床症状轻微,影像学检查未见肺炎表现。② 普通型:有发热、呼吸道等症状,影像学检查可见肺炎表现。③ 重型:具有下列任何一条,即呼吸窘迫,呼吸频率≥30次/min;静息状态脉搏,无吸氧时脉搏氧饱和度≤93%;paO2/FiO2≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。④ 危重型:符合以下任何一种情况,即出现呼吸衰竭,且需要机械通气;出现休克;合并其他器官功能衰竭需入ICU治疗。
2 COVID-19相关IDDVT的危险因素
目前的临床流行病学调查结果显示,大部分COVID-19患者(87.9%)都有发热[5],除了体温升高致失水外,也可能因为物理降温或药物因素导致失水,若合并腹泻、纳差等,会导致机体发生严重的非显性和显性失水,引起血液浓缩;重型或危重型患者由于大量炎症介质释放,以及糖皮质激素和免疫球蛋白的应用也会导致血液呈高凝状态。血液黏稠度增高、高凝状态是VTE发生的危险因素。乏力是COVID-19患者的常见症状[5],治疗过程中需要长期卧床,ICU中的危重型患者可因低血压或休克、昏迷或镇静治疗等因素而导致肢体静脉血液回流减慢,血流淤滞会增加VTE、IDDVT的发生风险。中心静脉置管、体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)、手术操作会导致血管内皮损伤,是VTE发生的三大重要因素之一(ECMO应用中由于全身肝素化和ECMO流量导致VTE发生的可能性较小,但拔管后局部静脉损伤会明显增加VTE的发生风险)。此外,在老年人和合并基础疾病(如肿瘤、肥胖、糖尿病等)的人群中,VTE、IDDVT的风险进一步增加。
3 COVID-19相关IDDVT的诊断
IDDVT的典型临床症状是小腿或者足踝区域肿胀、疼痛、皮温升高,抬高患肢或者熟睡后可缓解;其主要的诊断依据是临床症状、D-二聚体水平升高,以及下肢静脉多普勒超声的阳性表现(小腿深静脉管腔内血流充盈缺损,无法压扁)。因此,对于DVT临床可能性Wells评分[6]≥1分的患者可通过测定D-二聚体水平和下肢静脉多普勒超声检查来诊断。部分IDDVT患者无典型的临床症状,但COVID-19患者因发热、感染和其他合并症导致基础D-二聚体水平增高,故不建议对无典型临床症状、D-二聚体水平轻度升高的COVID-19患者行下肢静脉多普勒超声检查。对于D-二聚体水平明显升高,或者全身感染症状好转,但D-二聚体水平仍动态升高的无症状患者需行下肢静脉多普勒超声检查以明确诊断。对于重型和危重型的疑似COVID-19相关IDDVT患者,需于床旁行下肢静脉多普勒超声检查。临床上需与COVID-19相关IDDVT鉴别的疾病主要是自发性小腿皮下血肿,主要原因是COVID-19感染引发凝血系统障碍或者使用抗凝药物可能会引起自发性小腿皮下血肿,其早期主要症状亦是小腿肿痛,可通过下肢静脉多普勒超声检查和D-二聚体水平动态监测来鉴别诊断。临床上很难鉴别肺炎与PE,当COVID-19相关IDDVT患者出现胸闷、氧合能力降低等症状时,应及时行肺动脉CTA检查以明确诊断。重型或者危重型患者因转运困难,无法行肺动脉CTA检查,故若无抗凝禁忌,可行强化抗凝治疗。
4 COVID-19相关IDDVT的抗凝治疗
IDDVT的治疗首选抗凝治疗,目前对于IDDVT的最佳抗凝治疗方案尚无定论。美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP)第10版指南[7]建议,对IDDVT的抗凝治疗需与急性近端DVT的抗凝治疗一致(即抗凝时间至少持续3个月,证据级别1B)。最近的一项meta分析[8]结果显示:① 抗凝治疗(治疗剂量或预防剂量)可降低IDDVT患者的VTE复发率(20项研究共2 936例患者,OR值为0.5,95%CI为0.31~0.79),且不增加大出血风险(OR值为0.64,95%CI为0.15~2.73);② 抗凝治疗可降低PE发生率(15项研究共1 997例患者,OR值为0.48,95%CI为0.25~0.91);③ 抗凝治疗疗程>6周的患者VTE复发率更低(4项研究共1 136例患者,OR值为0.39,95%CI为0.17~0.90)。同期的另一项meta分析[9]也得出了相似的结论。对于抗凝药物剂量,有研究[10]结果表明,治疗剂量相对非治疗剂量可显著降低患者180 d内近端DVT和PE的发生率(OR值为0.34,95%CI为0.14~0.83),但是增加了出血风险(OR值为4.35, 95%CI为1.27~14.9)。此外,Yoon等[11]的研究发现,观察组、预防性抗凝组、治疗性抗凝组患者的VTE复发率分别为35%、30%、10%(P=0.000 3),表明治疗剂量的抗凝治疗(包括低分子肝素、华法林、新型口服抗凝药)可更好地预防DVT进展和PE发生。
对COVID-19相关IDDVT治疗的建议:COVID-19相关IDDVT急性期(起病2周以内)患者经评估出血风险较低时应接受抗凝治疗[1];无持续性VTE进展因素(如长期卧床、长期呼吸机辅助治疗、肿瘤等)的患者,接受3个月的抗凝治疗较为适宜[12]。对于不同临床分型的COVID-19相关IDDVT患者的推荐抗凝治疗方案如下。
① 轻型、普通型COVID-19患者:直接口服抗凝药(利伐沙班、艾多沙班、达比加群等,目前国内临床主要使用的是利伐沙班)、低分子肝素和华法林。抗凝治疗建议首选的治疗剂量为利伐沙班20 mg口服,每天1次;低分子肝素1支(常规剂量为40 mg)每12 h皮下注射1次;华法林起始剂量每天1片(常规剂量为2.5 mg)口服。监测PT,根据INR调整药物剂量,维持INR为2.0~3.0[12]。需要注意的是,同时使用抗病毒药物洛匹那韦或利托那韦的患者应首选低分子肝素1支(常规剂量为40 mg)每12 h皮下注射1次。
② 重型、危重型COVID-19患者:抗凝治疗首选低分子肝素1支(常规剂量为40 mg)每12 h皮下注射1次,对于存在VTE进展风险(如初始抗凝治疗后血栓进展、长期呼吸机辅助治疗、恶性肿瘤等)的患者每次注射剂量建议按照1.0 mg/kg体重计算。患者经治疗病情好转后,可转出ICU,正常进食后改用上述口服抗凝药物(利伐沙班或华法林)的抗凝治疗方案。
③ 其他患者:对于高龄(≥80岁)、低体重(≤50 kg)和轻、中度肾功能不全(内生肌酐清除率为30~80 mL/min)的患者,可采用预防抗凝治疗剂量,即低分子肝素1支(常规剂量为40 mg)每天皮下注射1次,或者低分子肝素半支每12 h皮下注射1次;利伐沙班10 mg口服,每天1次。对于重度肾功能不全(内生肌酐清除率<30 mL/min)但未行血液透析或者床旁超滤的患者,建议给予普通肝素抗凝治疗。对于妊娠期患者,推荐上述低分子肝素抗凝方案。
在抗凝治疗过程中,建议动态监测血常规、D-二聚体水平和出血情况,及时调整或终止抗凝治疗。使用肝素类药物有可能会引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)。对于肝素类药物治疗期间出现HIT的患者,推荐改用其他抗凝药,如阿加曲班、比伐卢定、利伐沙班、磺达肝癸钠等。
5 COVID-19相关IDDVT物理治疗
IDDVT在急性期(起病2周内)主要给予物理治疗,抬高患肢,减少活动,禁止按摩患肢。对于急性期是否可以穿着弹力袜目前尚存争议。建议在起病2周后,患肢肿胀逐渐消退后穿着弹力袜(2级压力梯度的弹力袜)以减轻症状,预防血栓后遗症发生。重型或危重型COVID-19合并IDDVT患者在长期卧床期间不必穿着弹力袜。
6 COVID-19相关IDDVT的滤器植入
有潜在PE风险的DVT患者可植入下腔静脉滤器预防PE发生,由于植入滤器本身存在一定风险且有相关并发症发生,一般建议对有抗凝禁忌证或抗凝后发生并发症(如出血等)的DVT患者可考虑植入滤器。IDDVT患者的血栓负荷较低,植入滤器更需谨慎。YOON等[11]对IDDVT患者的研究发现,植入滤器组与仅抗凝治疗组相比,植入滤器并未显著降低PE发生率(2.5%比3.7%,P=0.27),且约有10%的植入滤器的患者发生植入滤器的相关并发症(如滤器移位、腔静脉穿孔等)。因此,不建议COVID-19合并IDDVT患者植入滤器,对存在抗凝后血栓进展,合并抗凝禁忌证、抗凝治疗过程中发生出血并发症的患者可考虑植入滤器,首选可回收滤器;需注意防止重型和危重型患者在被转运和植入滤器操作过程中发生交叉感染。
7 COVID-19相关IDDVT的多学科协作
血管外科医师是诊治IDDVT的主力军,鉴于在疫情特殊时期,对COVID-19相关IDDVT的诊治更需要多学科协作。有血管外科医师参与一线工作的单位可及时对患者进行评估,并根据评估结果制订治疗方案;没有血管外科医师的单位可请专科医师进行网上或者远程会诊。希望本建议为一线医护人员对COVID-19相关IDDVT的诊治提供有益的参考。
志谢向在百忙之中提供COVID-19相关IDDVT宝贵诊治经验的华中科技大学同济医学院附属协和医院李毅清、王维慈、杨超、李沁医师,武汉大学人民医院邓宏平医师表示诚挚的谢意!