脐带间充质干细胞治疗精神分裂症的应用前景

黄正元 康敏敏 李光钰 陈弘旭 熊 鹏

干细胞是指一类具有自我更新和分化潜能的细胞，依据细胞来源，干细胞可分为源自于囊胚内细胞团的胚胎干细胞，以及源自于成人骨髓、外周血或特定器官的成体干细胞。精神分裂症(schizophrenia,SCZ)是一种高致残率的严重精神疾病，其分子学发病机制目前尚未阐明。有假说认为，SCZ的发生可能与神经干细胞的发育障碍、免疫功能减退、增殖水平降低引起神经网络失衡有关[1]。近年来的研究[2-3]结果表明，脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells，UC-MSC)能通过特定的诱导途径使神经元再生，恢复免疫功能，促进受损神经元的突触连接和神经胶质细胞生长，恢复神经网络平衡。这预示着UC-MSC可能是辅助治疗SCZ的一种有前景且极具吸引力的靶向治疗手段和新途径。

1 SCZ治疗的现状

SCZ的患病率约为1%[4]，其发病特征包括阳性症状(妄想、幻觉、兴奋等)、阴性症状(情感迟钝、情感退缩、情感交流障碍等)和认知功能障碍，常常会发展成需要终生服药的慢性疾病，且致残率高，给患者家庭和社会带来沉重的负担。超过50%明确诊断为SCZ的患者有间歇性和长期的精神问题，失业率高达80%～90%，预期寿命缩短10～20年[5]。现有的30多种抗精神病药物主要通过阻断多巴胺D2受体发挥作用，但大多只能控制患者的阳性症状，阴性症状和认知功能改善是目前临床治疗SCZ的难题。影像学研究[6-7]结果显示，急性、慢性SCZ患者均存在不同程度的额叶和颞叶区脑灰质减少、皮层变薄、神经元间连接缺失、皮质脑沟和脑裂增宽、脑室扩大、海马体积缩小等形态学改变；间接提示，SCZ患者发生神经胶质细胞和神经元细胞退变、凋亡、丢失等病理改变。神经分子生物学研究[8]发现，SCZ患者存在神经炎性反应的激活、神经营养不足和神经退变加剧等分子病理改变，这些改变均与患者的阴性症状和认知功能减退具有一定的相关性。近年来，以干细胞移植技术为核心的再生医学逐步发展，并成功地应用于一些疾病的治疗[9]，通过移植或刺激神经干细胞增殖来治疗神经系统相关疾病，可能是一个崭新而有益的临床辅助治疗SCZ的方法。

2 UC-MSC的生物学特点

与神经系统关系较密切，且可用于神经细胞再生技术的间充质干细胞主要包括UC-MSC和骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSC)[10]。UC-MSC具有低免疫原性，在适宜的条件下能定向分化为神经元细胞和神经胶质细胞，分泌多种细胞活性因子，通过免疫调节、抑制炎性反应、减少细胞凋亡、细胞替代等机制实现对神经系统功能的修复作用[11-12]。此外，UC-MSC在增殖能力、成纤维细胞集落(colony-forming unit fibroblast，CFU-F)形成能力、CD106免疫调节能力、神经诱导分化能力等方面优于BMMSC；在免疫排斥方面，UC-MSC不表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC) Ⅱ类分子，不识别异体基因抗原，缺少免疫激活信号转导中两条共同刺激通路而呈免疫耐受性，故移植物抗宿主排斥发生率较低[13]。脐带资源丰富，UC-MSC采集方便，具有移植途径简单、伦理争议少、安全性高的优点，无配型、排异相关问题产生，非常适合于临床研究和应用，目前已用于肿瘤、糖尿病、神经和免疫系统疾病的治疗[14]。UC-MSC用于脑卒中、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默症治疗方面的研究较多[15]。Chen等[16]对短暂大脑中动脉闭塞大鼠模型予静脉注射移植UC-MSC后发现，大鼠的行为功能较移植前显著改善，大脑损伤侧(皮质和纹状体)的UC-MSC数量显著多于对侧。Seghatoleslam等[17]对胶原酶诱导的脑出血模型予静脉注射UC-MSC后发现，UC-MSC有选择性的迁移至血肿区域，使出血面积缩小。何佳等[18]建立大鼠老年阿尔茨海默症模型，向实验组大鼠双侧海马内注射移植UC-MSC后4周进行水迷宫等行为学实验，结果显示，UC-MSC移植可显著改善阿尔茨海默症大鼠的学习和记忆能力，并能调节其脑内神经递质水平。Kim等[19]对脑出血模型大鼠予静脉注射移植UC-MSC的结果显示，该模型大鼠的神经功能得以显著改善；对UC-MSC作用机制的研究结果显示，神经细胞的再生和减轻继发性的炎性反应损伤均为UC-MSC发挥作用的关键机制。

3 UC-MSC治疗SCZ的可能机制

干细胞移植能够实现对神经系统功能的修复，广泛应用于脑血管[20-22]、神经退行性病变[18,23]、脊髓损伤[24]、多发性硬化[25]等多种疾病的治疗。SCZ是一种神经系统严重受损的疾病，UC-MSC对该疾病的治疗可能与其对其他神经系统疾病的治疗有着类似的机制。

3.1 促进神经干细胞再生 Grandvuillemin等[26]的实验结果表明，大脑能为神经元表型的发育提供有益的微环境，实验鼠损伤半球的皮层和纹状体中可见脐血来源的细胞。在移植的干细胞上发现有星形胶质细胞标志物、胶质纤维酸性蛋白、神经元标志物和微管相关蛋白2的表达，以及神经干细胞增殖，从而使脑细胞容积增大[27]；表明移植的干细胞经过细胞替代将已死亡或凋亡的神经元进行更换，并有分化为神经干细胞的潜能[28]。同样，SCZ的发病被认为是由大脑神经细胞成熟障碍或衰退导致，UC-MSC移植后可促进未成熟的脑细胞发育成熟，甚至替代原有功能不全的神经干细胞，抑制细胞凋亡而发挥其作用。

3.3 免疫调节和神经保护 近年来，至少出现了3类与SCZ的病因或病理相关的外周血清蛋白因子，研究证实这些生物学标志物在SCZ或其他精神疾病中发挥作用，如血清β神经生长因子(β-NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)水平与神经营养密切相关[31-33]。有研究[34]发现，SCZ患者的神经营养不足，代表神经炎性反应活跃程度的血清蛋白因子浓度发生变化，如IL-6水平高于健康对照组，抑炎因子IL-2水平低于健康对照组；表明SCZ的发病可能与神经免疫失调和继发的神经细胞受损、退变有关。体外研究[35]发现，神经干细胞可通过自分泌和旁分泌作用促进相关血清蛋白因子的表达,来减少神经炎性反应并调节神经内环境稳定；表明UC-MSC的修复机制为替换缺损的神经细胞，重建神经联系，且在组织再生中具有多分化、免疫调节和神经保护功能。SCZ的发病原因除了多巴胺神经元功能亢进外，还可由青春期前后大脑神经细胞发育障碍甚至退化所致[36]，提示通过移植干细胞治疗可使SCZ患者体内炎性细胞因子释放减少，从而延缓脑细胞退化，恢复其应有的免疫和神经保护功能。

4 小结与展望

在过去的十几年中，分子生物学在SCZ研究中取得了重大进展。SCZ致病的神经免疫学说、神经营养假说、神经退变假说和分子细胞病理基础研究[9，37-38]均提示，其与神经细胞周围环境改变有关。UC-MSC治疗SCZ可能的治疗机制：分泌各种营养因子，减少神经免疫反应和内源性细胞凋亡，促进神经元和神经胶质细胞自我更新，甚至替换受损的神经细胞等。UC-MSC在许多神经系统疾病的治疗中起很大的作用，但因其对诱导分化的多样性和可能造成的不同结果，在治疗精神疾病的过程中仍有许多亟待解决的问题[39]。据报道，干细胞的归巢率(约1%)极低[40-41]，大多数滞留在肝脏、肺等器官，目前UC-MSC分化成神经干细胞的机制尚不明确；因此，如何改进UC-MSC的培养方法，提高其培养成功率，以及如何进行安全性评价和检测等均需经相关实验进一步探索。UC-MSC治疗其他神经系统疾病的相关研究还集中在动物实验模型阶段[37]，治疗的有效证据尚不足，治疗的风险评估、疗效和不良反应尚有待长期大量的临床试验进行研究。目前对于UC-MSC的研究仍处在初级阶段，通过再生医学这一特殊手段，利用UC-MSC辅助治疗SCZ更是一种全新探索。