中药联合胰岛素早期强化降糖治疗的研究进展

边 云综述 田风胜审校

随着人们生活质量的提高，人体营养状况得到极大改善，再加上活动量减少、饮食无规律、生活压力大等因素，导致越来越多的人患上糖尿病。目前糖尿病在全球流行，已经成为危害人类健康的第三大慢性非传染性疾病，我国已经成为患病人数最多的国家[1]。糖尿病具有遗传易感性和异质性，是环境因素和遗传因素共同作用的结果，同时也是一个慢性进展性疾病，与年龄有关，但近年临床工作中发现不少为青少年起病，年龄介于10岁-40岁不等，多具有体型肥胖、摄入过多、运动减少等不良生活习惯，经临床诊治后多倾向于2型糖尿病。此类患者起病隐匿，直至出现“三多一少”症状才来就诊，检查发现血糖、糖化血红蛋白、尿糖明显升高，甚至伴有酮体阳性，我们将这类患者称之为“初诊断2型糖尿病”，即早期糖尿病患者。目前经典的糖尿病治疗方案依然是“五架马车”，包括：(1)饮食控制，限制每日总热量的摄取；(2)运动疗法，每周有效的运动强度及时间；(3)药物治疗，结合患者的体重指数(BMI)、合并症、并发症，选择最适合患者的降糖药物；(4)糖尿病教育，对患者进行糖尿病相关知识的普及；(5)监测，定期监测血糖和并发症情况，以随时调整治疗方案。而这其中的饮食、运动、教育、监测都是治疗的整个过程中必不可少和需要始终坚持的，不断推动糖尿病治疗发展的当属药物治疗。本文通过梳理临床中西医结合强化降糖治疗方案，以期为更优化的降糖方案提供思路。

1 2型糖尿病中西医病因病机

2型糖尿病发病的中医内因多认为是患者先天禀赋不足、素体虚弱；西医则认为全生命周期均可对人体血糖产生影响，即使在胚胎期如果存在营养不良或营养过剩同样能增加糖尿病的发病风险，中医与西医在此观点上相容相通。糖尿病防治的重点是控制血糖和延缓并发症的进展，中医学认为血瘀贯穿糖尿病的始终，尤以并发症时期明显，是其进展的病理基础，此时消渴日久耗气伤津，津伤则血亏，气虚则无力推动血液运行，血液瘀滞阻碍脉道，终致消渴变证。西医将糖尿病的并发症按照发病部位分为大血管和微血管并发症，大血管并发症的病因为高血糖、高血压、高血脂所致的血液粘稠度增高，病理基础为动脉粥样硬化，微血管并发症的病理基础是微循环障碍，这与中医的血瘀理论不谋而合。由此可见，中西医在治疗糖尿病方面存在相似的理论基础，这为中西医结合治疗提供了依据。

2 西医诊治糖尿病

2.1 糖尿病西医治疗方案

长期以来，西医治疗糖尿病采取的是阶梯式的方案。患者一般会经历饮食控制、加强运动，如血糖不达标再逐渐过渡到药物治疗。药物治疗阶段，从单药治疗开始到多药治疗，从口服药治疗到胰岛素治疗，经历了漫长的调整过程，血糖难以长期达标，反复高血糖，最终出现多种并发症，生活质量明显降低。对于初诊断的此类患者，由于年龄较轻，其预期寿命更长，如何更好的带病生活，并通过治疗改善患者的生存质量，是医务人员值得思考的问题。

随着“蜜月期”这一现象在1型糖尿病中的发现，越来越多的研究发现，2型糖尿病同样具有蜜月期，而且时间较1型糖尿病更长[2]，这意味着初诊断2型糖尿病患者经治疗诱导出蜜月期，即出现临床缓解，患者可获得更多的获益，包括更长时间的良好的血糖控制及停药治疗，以及血糖达标带来的晚发生的糖尿病并发症。因此诱导蜜月期的出现对每一个患者都非常重要。

2.2 糖尿病胰岛素早期强化治疗

糖尿病是临床上常见的一种代谢性疾病，主要表现以慢性高血糖为特征，核心问题包括两部分：(1)胰岛素抵抗，即组织对胰岛素不敏感；(2)胰岛β细胞功能缺失，即胰岛素量的不足。主要由高糖毒性、脂毒性、氧化应激、细胞炎性因子异常表达，以及胰岛细胞淀粉样病变、线粒体功能障碍、机体衰老和环境、遗传因素等引起。研究发现[2]，早期强化降糖将血糖水平维持在正常血糖范围内，或者与之相接近，能够快速解除高糖毒性和脂毒性，改善体内的炎性因子水平及氧化应激状态，改善胰岛素抵抗状态，提高患者胰岛β细胞的分泌功能，诱导出蜜月期，停药后仍能维持几个月到几年的血糖正常，甚至更长时间。西医认为强化治疗是一个控制目标，将血糖水平控制到接近正常水平，治疗方式可以是生活方式强化、口服药物强化、胰岛素强化，而临床上为了短期快速的强化效果多选择胰岛素强化治疗。目前常用的胰岛素强化措施包含：(1)基础的中长效胰岛素联合餐时短效或速效胰岛素的四针方案；(2)胰岛素泵持续皮下输注方案；(3)每日3次预混胰岛素皮下注射方案。治疗时间多在2-3周，使空腹血糖维持在4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖≤10mmol/L，更为严格者空腹血糖控制在6.1mmol/L以内，同时患者的餐后2h血糖控制在8.0mmol/L以内，部分患者经过治疗可以实现临床缓解，但仍有部分患者未能成功诱导出缓解期，需要延长强化治疗的时间(4-12周或者更长时间)，才能出现临床缓解，究其原因可能与患者高血糖持续时间和程度有关，较长时间高血糖状态产生的高糖代谢记忆需要更长的时间来纠正。

3 中医诊治糖尿病

3.1 糖尿病中医病因病机及治疗理念

糖尿病在中医内科学归属消渴章节，但二者并不能完全划等号，目前各家学说不一，也有将其归属于“肥胖”、“脾瘅”、“消瘅”者。吕仁和教授[3]依据多年临床经验，将糖尿病辩证后归纳为3期，并分别与西医上的分期相呼应，“脾瘅期”对应糖尿病前期，“消渴期”对应糖尿病期，“消瘅期”对应糖尿病并发症期，疾病的症状及程度相似，依据的是《黄帝内经》。仝小林教授[2]则将没有明显“三多一少”症状且体型肥胖的糖尿病患者归属于“糖络病”范畴。“消渴”二字首见于《黄帝内经素问·奇病论》：“帝曰：有病口甘者，何以得之？岐伯曰：此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口......此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”[4]。《黄帝内经》在“消瘅”、“肺消”、“风消”、“消中”、“阁消”、“脾瘅”等多个篇章内对消渴进行了论述[5]。糖尿病的中医治疗是以整体观念为基础的辨证论治，既往多采用传统的上、中、下“三消”辩证原则。朱丹溪在《丹溪心法·消渴四十六》[6]中指出，上消者病位在肺，患者表现为进食量减少、饮水增多；中消者病位在胃，患者表现为饮水多、小便赤黄；下消者病位在肾，患者表现为小便浑浊如膏脂，面色黑且多消瘦。至此他将消渴分为上、中、下三消，分别对应不同的脏腑，一直被后世医家沿用至今，并因此确立了消渴的治疗原则，上消养肺、中消降火、下消生血。随着社会的发展、时间的推移，人们的体质发生了巨大的变化，原有的辨证分型及治疗原则不能满足现在的病情转变，现代医家结合临床实践分别提出了益气养阴、活血化瘀、辛开苦降、酸苦制甜、泻热逐瘀、健脾化痰、温阳、和解、清补、寒温并用等多种治则，取得了良好的治疗效果，并对其可能的现代药理机制进行了探讨。研究证明中医药在治疗糖尿病方面有确切的疗效，不仅是单药、复方还是成药均有不错的成绩，部分药物降糖效果不亚于西药，越来越受到临床医生的青睐。

3.2 现代医学下的降糖中药

目前发现的具有降糖作用的中药有清热类、补益类、滋阴类、活血类，包括黄连、葛根、地黄、黄芪、麦冬、汉防己、苦瓜、葫芦巴、桑枝、蚕茧、苍耳子、牡丹皮、海藻、冬虫夏草、白菖蒲、枇杷叶、桑叶、鸭跖草[7]。熊雄等[8]通过对黄连多糖的研究发现，该成分能有效降低α淀粉酶的降解能力，主要是对可溶性淀粉的作用，类似于阿卡波糖，而力度却明显强于阿卡波糖。杨涓等[9]通过对糖尿病模型小鼠进行干预实验发现，中药枸杞叶具有明显的降糖作用，其效果甚至不亚于西药降糖灵。李萍[10]通过总结现代中药研究发现，具有降糖功效的中药主要通过以下几个方面达到降低血糖和延缓并发症的出现：(1)促进胰岛β细胞分泌；(2)提高胰岛素的敏感性；(3)缓解胰岛素抵抗的程度；(4)降低胰岛功能衰减的速度。现代药理研究证实，中药降糖的主要有效成分为多糖、皂苷、黄酮、萜类、生物碱等。例如中药黄芪，其有效成分黄芪多糖，研究证实，其能对胰岛素产生下调蛋白质表达以及增强信息传导的影响，同时提高胰岛素的敏感性，降低血浆中瘦素及TNF-α的水平[11，12]。

4 中药联合胰岛素早期强化治疗2型糖尿病

关于初诊断的2型糖尿病，尤其是合并症和并发症相对较少的年轻患者，西医重视早期胰岛素强化降糖治疗，中医治疗高血糖同样是通过中药成分经多条途径发挥改善胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足的作用。目前已经有不少临床工作者开始应用中西医结合的治疗方案，双管齐下治疗糖尿病，发现在胰岛素强化治疗的基础上联合中药口服效果更佳。叶敏等[13]临床观察发现，早期采用胰岛素联合中药强化治疗2型糖尿病，能够诱导出更高的临床缓解率，显著延长蜜月期时间，改善患者胰岛功能。

4.1 中药联合多次胰岛素强化降糖治疗

曾艺鹏等[14]采用随机对照研究发现在四针胰岛素强化降糖的基础上,联合具有清热利湿功效的中药汤剂，如葛根芩连汤加味口服,能够明显降低伴有湿热证的2型糖尿病患者血糖，达标时间更短，且能减少每日胰岛素使用总量。另有以大柴胡汤联合胰岛素强化治疗的研究[15]发现，中药汤剂大柴胡汤能够进一步降低初发2型糖尿病患者(肝胃郁热型)的血糖，且低血糖发生次数及血糖波动等不良反应更少。李怀山等[16]通过临床观察2型糖尿病的治疗效果发现，中成药糖脉康颗粒联合三短一长的胰岛素强化方案，可以显著改善患者的血糖控制情况、血脂谱水平，改善人体内皮素-1的含量，同时该研究发现此治疗方案并不增加患者的低血糖事件。陈宇浩等[17]对300例初诊断2型糖尿病患者进行随机对照研究，整个过程分为两部分。首先是胰岛素强化治疗，时间为2周，之后通过中医辨证论治，开立中药处方，应用3个月，结果显示，经治疗后患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、甘油三酯均明显降低，胰岛β细胞功能指数升高，且同样高于对照组。此研究结果提示强化治疗后的中药续贯治疗同样重要。柳红芳等[18]通过诊治初发2型糖尿病患者发现，多针胰岛素注射联合辛开苦降方(组方：柴胡、黄连、黄芩、半夏、生姜、熟军、枳实等)的强化降糖方案优于单独胰岛素治疗，能够明显改善患者的血糖指标(空腹血糖、糖化血清蛋白)、总胆固醇、胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数,同时体重下降、症状好转。

沈培红等[19]通过对初发证属气阴两虚型的2型糖尿病患者进行临床研究，对照组给予三短加一长的四针胰岛素降糖方案，治疗组给予对照组同样胰岛素治疗，并予益气养阴类中药方口服，结果显示，经治疗后，治疗组的空腹及餐后血糖、胰岛素、C肽、超敏C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇水平明显优于对照组。由此可见，早期胰岛素联合中药降糖治疗能显著改善2型糖尿病患者血糖。还有相关研究[20-23]均发现胰岛素联合中药口服对2型糖尿病患者血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗、胰岛素用量以及不良反应方面均较单纯胰岛素治疗有明显优势。许勇章等[24]对2型糖尿病合并大血管病变的患者给予强化胰岛素联合滋阴活血类中药治疗方案，4周后发现无论在症候积分、血糖控制、胰岛功能、凝血功能、炎症指标，还是在颈动脉内膜中层厚度、血管内斑块大小等方面均明显改善，提示滋阴活血类中药联合胰岛素强化方案，或许可以促进已经发生硬化的斑块消退，调整患者的血糖以及相关的凝血指标，且能改善体内某些细胞因子的水平。我们据此猜想，血糖、凝血的改善可能同样得益于炎症因子的变化。

4.2 中药联合胰岛素泵强化降糖治疗

中药联合胰岛素泵强化降糖是现代中西医结合的产物，近几年研究颇多。李珊等[25]通过临床试验证实，对于西医新确诊的2型糖尿病，同时中医辨证分型证属气阴两虚型者，给予益气养阴方药口服同时胰岛素泵皮下注射治疗,能显著改善患者胰岛素抵抗的情况，效果优于仅应用胰岛素泵者。王玉中等[26]通过对20例2型糖尿病患者进行对照研究，对照组给予胰岛素泵治疗，联合组给予胰岛素泵的同时联合中药治疗，疗程1个月，观察两组治疗后的临床效果,对比两组的血糖、糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗情况。结果显示治疗后两组的第一时相及第二时相胰岛素分泌均较治疗前有所改善,且联合治疗组的第二时相胰岛素分泌均值和高峰以及胰岛素敏感指数均明显高于对照组。由此可见中药联合胰岛素泵降糖治疗对患者的胰岛功能及胰岛素抵抗显著改善，能够更好的控制血糖。武金文等[27]同样通过胰岛素泵联合益气养阴活血类中药证实，中西医联合的方案同时治疗2型糖尿病降糖效果更佳，对胰岛功能及胰岛素敏感性改善更多。陈成华等[28]对新诊断2型糖尿病证属脾虚湿困者给予胰岛素泵联合中药中药汤剂参苓白术散加减口服，2周后发现，患者血糖及胰岛素抵抗指数明显下降，证实在诱导临床缓解方面，中药可以协同胰岛素发挥作用。孙科[29]临床研究发现，，治疗组给予胰岛素泵联合连花荔芩降糖汤口服治疗2型糖尿病，其低血糖发生率及胰岛素用量均少于诺和灵30R皮下注射。

钟定沅[30]通过文献检索，筛选以上内容，并对符合标准的13篇文献进行meta分析，对比中药联合胰岛素泵治疗方案与胰岛素泵方案，结果发现：(1)中药结合胰岛素泵治疗方案能够实现更好的血糖改善，空腹血糖及餐后2小时血糖均得到更好的控制，且血糖达标所用时间更短，低血糖时间次数更少，治疗后血糖改善的维持时间更长；(2)两种治疗方案均能明显改善糖尿病患者的糖化血红蛋白及胰岛素分泌情况；(3)中药联合胰岛素泵治疗能更好的改善患者对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗,提高胰岛素敏感指数，同时联合治疗组胰岛素用量比胰岛素泵组更少；(4)中药联合胰岛素泵治疗和单独胰岛素泵治疗方案改善甘油三脂和总胆固醇的疗效相当；(5)对糖尿病患者症状的改善，联合治疗方案优于单独治疗；(6)两种治疗方案在治疗过程中都是只出现了低血糖反应，无其他不良事件；(7)针对联合治疗方案中中药的使用情况，发现治疗用药多重视益气健脾，其次就病理因素痰、湿、瘀的偏胜进行加减用药。另有郭婷婷[31]通过对数据库进行检索，将符合胰岛素泵联合中药降糖治疗的12篇文献进行meta分析，总计1 152例患者，通过对空腹血糖、糖化血红蛋白、血糖达标时间、中医证候积分等多个指标进行数据研究，发现中医药联合胰岛素泵强化治疗2型糖尿病在空腹血糖、血糖达标时间、中医证候积分三个指标的改善方面明显优于单纯胰岛素泵强化治疗。以上研究均提示中药联合胰岛素泵强化治疗2型糖尿病具有更好的临床疗效，有临床推广应用价值。

5 小结和展望

中医药作为中华民族的伟大宝库，亟待我们去挖掘。随着近些年来人们对中药的研究及探讨，确切的临床证据越来越多，其背后的现代药理机制也逐渐被揭示。部分中药已经证实具有降糖作用，且降糖机制复杂，基于中药降糖的特色，同时联合胰岛素强化降糖治疗所能带来的胰岛功能的和胰岛素抵抗的改善，运用中西医结合的理念所产生的联合治疗方案，是符合时代和临床需求的。目前已经开展了许多针对中药联合胰岛素强化治疗糖尿病的研究，肯定了治疗方案的疗效。但是糖尿病作为一种慢性病，短期胰岛素强化降糖的疗效，能够持续多长时间，不仅要结合患者的饮食控制和运动情况，还要考虑强化后的后续治疗，部分学者已经提出了这一问题。由于上述研究时间有限，未能提供更长时间的随访和治疗，因此还存在以下疑问：(1)中药联合胰岛素强化降糖后，应用中药汤剂口服，是否会出现胰岛功能及胰岛素抵抗情况的进一步改善，持续服用中药的最优时间是多久；(2)联合治疗后继续应用中药，是否会延长蜜月期的持续时间，完全逆转糖尿病病情发展甚至终止其发展；(3)不同证型的糖尿病患者，应用中药联合胰岛素治疗的疗效是否存在差异，机制又是什么。这些问题有待我们进一步去研究和解决。

本文作者简介：

边 云(1987—)，女，汉族，硕士，主治医师，研究方向：中西医结合治疗内分泌系统及代谢疾病